2022年ノーベル化学賞受賞で注目 特集：クリックケミストリー

2022年のノーベル化学賞はバリー・シャープレス氏，モーテン・メルダル氏およびキャロライン・ベルトッツィ氏によるクリックケミストリー（Click Chemistry）の研究業績に授与されることが決定しました 。

第一世代のクリックケミストリー：CuAAC

20世紀の変わり目頃、バリー・シャープレス氏は、ビルディングブロックが「簡単に」はまり合うような化学的変換の一種を研究していました。バリー・シャープレス氏とモーテン・メルダル氏は、互いに独立して、「クリックケミストリー」と呼ばれる、銅触媒によるアジド-アルキン1,3-双極子環状付加反応を発見しました。この反応は、さまざまな分野で幅広い応用性があり、現在最も広く使用されている結合技術です。銅触媒によるアジド-アルキン環化付加により、1,4-二置換異性体が得られます。

図1：銅触媒によるアジド-アルキン環化付加反応により、1,4-二置換トリアゾールが得られる。

注目すべきは、ルテニウムがアジドとアルキンの間の 1,3-双極子環状付加を触媒して、代わりに 1,5-二置換位置異性体を生成することもできるという事実です。 しかしながら、銅の存在は、高い細胞毒性、タンパク質の望ましくない酸化、ナノ結晶の発光特性の阻害などのいくつかの理由により、この反応のin vivoでのアプリケーションを制限してしまいます。

第二世代のクリックケミストリー：SPAAC

その後、キャロライン・ベルトッツィ氏により、クリック技術は新たな次元に推し進められ、正常な細胞機能を妨げることなく生体に適合するクリック反応(=生体直交型クリック反応：bioorthogonal Click reactions)が開発されました。 いわゆる銅を含まないひずみ促進型アジド-アルキン環化付加(strain-promoted azide-alkyne cycloaddition：SPAAC)は、銅を含まないクリック反応として、幅広い研究分野で広く利用されています。しかしながら、シクロオクチンを使用する場合には、その高い反応性に加えて、保存中及び実験中に熱分解および（または）オリゴマー化を引き起こすという欠点もあります。さらに、タンパク質やペプチドのシステイン残基などの生体分子内チオールと競合的に起こる付加反応は、それらの生体直交性を弱めることになり得ます。

一方で、比較的新しく開発された4,8-diazacyclononynes(DACN)は、高い熱的及び化学的安定性を有し、高い反応性と親水性を示し、さらにynophilesに対する高い選択性も示します。

図2：SPAACの概略図

第三世代のクリックケミストリー：IEDDA

テトラジンライゲーションは、銅を含まない、迅速かつ完全な生体直交性型のクリックケミストリーの選択肢を提供することができます。機構的には、この反応はテトラジンとトランス-シクロオクテン(TCO)、シクロプロパンまたはノルボルネン等の歪みアルキンとの間のinverse electron-demand Diels-Alder環状付加反応を介して進行します。続いて二窒素の脱離下でretro-Diels-Alder反応が進行し、この反応は不可逆的になります。その他の利点として、この反応は非常に低濃度で反応性に優れており、水系溶媒中で行うことができます。

図3：テトラジンの一般的な反応パートナー

広く用いられているテトラジンには、主に6-メチル置換テトラジン(MeTz)と6-水素置換テトラジン(HTz)の2種類があります。MeTzは高い安定性を示すとともに、TCO誘導体との反応速度論が他の生体直交型反応ペアよりも速い(約1000M-1s-1)ことが知られています。HTzは、苛酷な反応条件に対しては安定性および耐性が低いですが、in vivoイメージングのような用途ではより速い反応速度(最大30000M-1s-1)を示します。

現在、クリックコンジュゲーションの技術の応用は、イメージングや創薬設計からセンサーの開発まで多岐にわたり、ケミカルバイオロジー、材料科学、表面化学、高分子化学など多様な分野に及んでいます。

Cosmo Bio would like to acknowledge and thank the Iris Biotech GmbH, Inc. for providing Click Chemistry information presented here.

コスモ・バイオでは、クリックケミストリー研究に関連する試薬を幅広く取りそろえています。

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