TLR4のAgonist LPS-PG | P. gingivalis由来のリポ多糖

LPS-PG は、グラム陰性細菌 Porphyromonas gingivalis 由来のリポ多糖類 (LPS) のsemi-rough(sr) 型の製品です。 LPS-PG は歯周病のメカニズムにおける重要な毒性因子です。 LPS は、自然免疫系を活性化するグラム陰性細菌の主成分です。

LPSとTLR4の詳細はコチラ

作用機序

LPSの認識は主にTLR4によって媒介されます[1]。LPS-PGに対するTLR4の応答は、重要な補助分子であるCD14とMD2の存在に依存しています[2]。LPS-PG は、従来認識されている腸内細菌由来の LPS とは異なる、独特で複雑な化学構造をしています。LPS-PGがTLR4を欠損したC3H/HeJマウスで活性を示すという報告から、このLPSはTLR2リガンドであるという一般的な考えが生まれました[3, 4]。 しかし、LPS-PG の構造的および機能的研究により、TLR4 を介して細胞を活性化することが明らかになりました。LPS-PGのTLR2活性は、汚染されたリポタンパク質に起因すると考えられています[5]。

純度には二種類のグレードがあります。

• LPS-PG：標準的なリポ多糖類 (LPS) 製剤です。
• LPS-PG Ultrapure：リポタンパク質を除去する酵素で処理されているため、TLR4 のみが活性化されます。

LPS-PG (Standard):

• 特異性: TLR4 and TLR2 agonist
• 可溶性: 1 mg/ml in water
• ワーキング濃度：
  TLR4 activity: 100 ng - 10 µg/ml
  TLR2 activity: 10 ng/ml - 10 µg/ml

 

LPS-PG Ultrapure:

• 特異性: TLR4 agonist
• 可溶性: 1 mg/ml in water
• ワーキング濃度：
  TLR4 activity: 100 ng - 10 µg/ml

 

LPSの種類

リポ多糖類(LPS)は、グラム陰性菌の外膜の主成分です。これは、共有結合で結合した3つの領域で構成されています。

• 脂質A(エンドトキシン)
• 粗い中心のオリゴ糖類
• O抗原側鎖。

野生型 LPS には O 側鎖が含まれており、smooth (sLPS) と呼ばれます。いくつかの細菌株(例えば、 Salmonella Typhimurium, Brucella canis)はO側鎖を持ちません。この変異型はRough(rLPS)と呼ばれます。sLPS と rLPS はどちらも同じ受容体複合体 (TLR4-MD-2-CD14) を共有していますが、その作用機序は異なります。CD14 は sLPS NF-κB および IRF シグナル伝達には必要ですが、rLPS NF-κB シグナル伝達には必要ありません。rLPSはより広い範囲の細胞(CD14陽性、低、陰性)を活性化し、より高い毒性を説明するという仮説が立てられています[1]。 それにもかかわらず、両方の LPS 変異体は強力な自然免疫反応を引き起こします。結果として生じるシグナル伝達は、炎症性サイトカインの放出を引き起こし、急性および慢性炎症性疾患の両方につながる可能性があります。重要なのはバランスです。少量のLPSを制御すれば保護効果が得られますが、制御されていない大量のLPSは敗血症性ショックなどの結果につながる可能性も示唆されています[2]。LPSによる汚染は、シグナル伝達カスケードやサイトカイン産生を阻害したり、生体内で敗血症性ショックを引き起こしたりする可能性があるため、健康、研究、産業にとって大きな脅威です[3]。したがって、偏りのない結果と「滅菌された」製品を得るためには、LPS 誘導シグナル伝達と非 LPS 誘導シグナル伝達を正確に検出し、区別することが重要です。しかし、LPSは炎症性が非常に高いにもかかわらず、優れた治療の可能性を秘めており、効果的なワクチンアジュバントとして必要な多くの特性を備えています[4]。

TLR4シグナル伝達とは？

TLR4(Tall-like receptor4; トール様受容体4)は、最初に同定されたTLRであり、自然免疫および炎症における重要なパターン認識受容体(PRR)です。単球やマクロファージなどの自然免疫細胞の細胞表面とエンドソーム、および腸上皮細胞と内皮細胞にも存在します[5]。TLR4は、病原体および損傷に関連する分子パターン(PAMPおよびDAMP)を認識できます。しかし、それは主にリポ多糖類(LPS)とその有毒な部分である脂質Aによって活性化されます[6]。TLR4はLPSと直接相互作用しませんが、必須のアダプタータンパク質を必要とします[3]。可溶性LPS結合タンパク質(LBP)は、微生物膜からモノマーのLPSを抽出し、それをCD14に転送します。この膜結合タンパク質は、TLR4 エクトドメインと恒常的に関連する MD-2 (骨髄分化因子 2) と相互作用します。リガンドを有したMD-2はその後、別のTLR4/MD-2/LPS複合体に結合し、それらの二量体化を引き起こします[7]。その後、TLR4は2つの異なるシグナル伝達カスケードを誘発します[5]。

• MyD88依存性活性化NF-κBパスウェイ(細胞表面)
• TRIF依存性活性化IRFパスウェイ(エンドソーム内)

細胞表面では、TLR4の活性化によりTIRAP-MyD88依存性パスウェイが開始され、最終的にはNF-κBの活性化と炎症誘発性応答の産生につながります。また、TLR4 複合体は CD14 を介してエンドソームに取り込まれる可能性があります。その結果、IRF3（インターフェロン調節因子）が刺激され、I型IFNの発現が調節されます[3]。
TLR4シグナル伝達は急性および慢性の炎症性疾患の両方において非常に重要であり、そのため新しい治療法の研究ターゲットとして注目されています[5]。刺激薬剤はワクチンアジュバントやがん免疫療法の開発に有用である一方で、TLR4阻害は敗血症性ショックやアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性炎症性疾患のターゲットとされています[8]。

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