2003：シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」

Sci. STKE, Vol. 2004, Issue 214, pp. eg1, 6 January 2004
[DOI: 10.1126/stke.2142004eg1]

Elizabeth M. Adler^1*, Nancy R. Gough², and L. Bryan Ray³

¹ Associate Editor of Science's STKE, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington, DC 20005, USA.
² Managing Editor of Science's STKE, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington, DC 20005, USA.
³ Editor of Science's STKE and Senior Editor of Science, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington, DC 20005, USA.
* Corresponding author. E-mail:Eadler@aaas.org.

Science’s STKEは2003年、前年の細胞シグナル伝達分野における最も注目すべき進展について新たな特集をお送りした。2002：シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」に対する読者の反応は極めて好意的であったため、STKE編集者はこの特集を毎年組むことにした。したがって、2004年も、読者の皆様に最近のシグナル伝達研究のハイライトに関する本記事をお送りする。シグナル伝達の専門家7名が、2003年に本分野で最も優れた研究について意見を分かち合い、とりわけ、シグナル伝達研究に新たな方向性を開いたと思われる論文に注目した。本年度の参加者は、Tony Hunter（ソーク研究所（The Salk Institute）アメリカ）、Ravi Iyengar（マウントサイナイ医科大学（Mt Sinai School of Medicine）アメリカ）、Andre Levchenko（ジョンズホプキンス大学（Johns Hopkins University）アメリカ）、Richard Losick（ハーバード大学（Harvard University）アメリカ）、Mark Ptashne（メモリアルスローン-ケタリング癌センター（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）アメリカ）、Eric Vivier (マルセイユ-ルミニ免疫学センター（Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy）フランス)、そして、Michael Yaffe（マサチューセッツ工科大学（Massachusetts Institute of Technology）アメリカ）である。昨年度の記事では細胞膜におけるシグナル伝達現象に重点が置かれたのに対して、本年度浮上した主要テーマは構造および組織に関するもので、数名の専門家が、細胞シグナル伝達タンパク質の空間的時間的組織化や、細胞内ターゲティングを仲介し、あるシグナルに対する応答を決定する上でのタンパク質：タンパク質間相互作用ドメインの役割の重要性を示した研究を推薦した。

Eric Vivierは、「ある受容体や受容体ファミリーによるシグナル伝達アダプター分子の特異的利用が最近強調されていること」の重要性に、自然免疫応答に関するシグナル伝達との関連という点で注目した。Vivierはとりわけ、Yamamotoら（1）による、病原体の認識に関与するToll様受容体に関する研究、ならびにDiefenbachら（2）による、ストレス誘導性リガンドの活性化受容体であるNKG2Dの選択的スプライシングの産物に関する研究を推薦した。これらの論文は、ある受容体が会合できる特定のアダプターの同一性が、そのエフェクター機能にとって重要であることを示している。Mark Ptashneは、その同じテーマに関する興味深い研究の中から、タンパク質を操作して特定のインプットに対する新たな細胞応答を仲介させた、同じ研究グループからの2つの論文を推薦した。この研究グループからの一つ目の研究はParkら（3）によるもので、酵母足場タンパク質を操作して新たな組み合わせのキナーゼを結合できるようにし、フェロモンa-因子に、交配応答を誘導させるのではなく、通常は細胞を高濃度のモル浸透圧に曝露することで生じる反応を開始させた。二つ目の論文はDueberら（4）によるもので、アクチン調節タンパク質N-WASP（neuronal Wiskott-Aldrichsignaling protein）の変異体を操作し、著者らが設計した合成スイッチによって活性化できるようにした。Ptashneは、この一組の論文を推薦するにあたり、「これら2つの画期的な論文は、2つの全く異なった事例において、一見複雑かつ正確に決定されているタンパク質−タンパク質相互作用が、いかに機能を喪失することなく、より単純な異種間相互作用に置換されうるかを示すものである。以上の知見は、これらの系の進化を解明する助けとなり、タンパク質設計により新たなシグナル−応答エレメントを創出する道が開かれる」と述べた。

Tony Hunterは、細胞シグナル伝達に対する空間的時間的組織化という見逃せない重要事項に加えて、タンパク質−タンパク質相互作用ドメインというテーマも取り上げ、polo boxドメイン（5-7）およびBRCTドメイン（8-10）の新たなリン酸化ペプチド結合モチーフとしての同定を、「セリン／スレオニンプロテインキナーゼによるシグナル伝達を理解する上での重要な進歩である」として推薦した。BRCTドメインは、その変異が乳癌および卵巣癌に関与する腫瘍抑制タンパク質BRCA1を含む、DNA損傷に対する応答に関与する多くのタンパク質にみられる、タンパク質−タンパク質相互作用モチーフである。BRCTリピートは、ATM（ataxia telangiectasia mutated）などのDNA損傷で活性化されるキナーゼによりリン酸化された部位と相互作用することができ、BRCTリピートを含むタンパク質をDNA損傷・修復部位に会合させている可能性があることが報告されている。polo boxドメインは、有糸分裂キナーゼおよびチェックポイントキナーゼのファミリーであるpolo様キナーゼに特有の非触媒性モチーフで、細胞周期の特定の段階において、polo様キナーゼを適切な基質および細胞構造へと誘導させる。細胞周期依存性およびリン酸化依存性のタンパク質ターゲティングに、BRCTドメインおよびpolo boxドメインがいずれも関与していることで、シグナル伝達ネットワークの形成を制御する上での翻訳後修飾の新たな役割がさらに重要なものとなり、治療的介入の新たな標的となる可能性がある。

Richard Losickは、ShanとWalter（11）による、2種類の大腸菌グアノシントリフォスファターゼ（GTPase）であるFfhおよびFtsY（それぞれ、大腸菌のシグナル認識粒子（SRP）の一サブユニットおよびSRP受容体として機能する）が、分泌タンパク質の形質膜に対するターゲティングを制御する機構についての研究を推薦した。これら2種類のGTPaseは、グアニンヌクレオチド交換因子を必要とせずに、互いを活性化する。ShanとWalterは、2種類のタンパク質の相互作用によりFtsYの構造変化が生じることで、ヌクレオチド結合の特異性が誘導されることを示した。Losickは、このことは「私がシグナル伝達分野で今までに耳にしたうちで最も素晴らしい話の一つ」の「第一章に過ぎない」と述べ、これらの極めて珍しいGTPaseについて新たな展開が明らかになるたびに、我々に情報を提供することを提案した。

Ravi Iyengarは、Rap（インテグリンシグナル伝達に関与し、Rasアンタゴニストとして機能することが知られているGTPase）が異なるシグナル伝達経路を統合し、シナプスにおけるさまざまな生理学的応答を調整する上で重要な役割を担っていることを示した2つの論文を推薦した。一つ目の論文はMorozovら（12）によるもので、Rapはアデノシン3’,5’-一リン酸（cAMP）経路を介して、p42／44マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）プールの制御に対するシグナル伝達に寄与し、シナプス伝達効率の長期増強の誘導に関与する短期的および長期的現象をいずれも仲介する役割を持つことが示された。二つ目のPakとSheng（13）による論文では、Rap制御が、活性依存的なシナプス構造の調節に関与していた。Iyengarは、これら2つの研究が、我々の「シグナルの時間的空間的統合におけるRapの役割の理解」を向上させるものであると述べ、すなわち、Rap活性の制御により「複数のレベルにおいてシナプス機能が統合」されている可能性があると提案した。

Andre Levchenkoは、「シグナル伝達はいくらか紋切り型なものであり、シグナルは事実上直線的に進行すると考えられているものの、増え続ける証拠により、興味深いポジティブ、ネガティブフィードバックの可能性が示唆されている」と述べ、予期せぬポジティブフィードバック型を明らかにした、Lorenzら（14）およびCorbitら（15）の2つの研究グループからの研究を推薦した。アドレナリン作動性刺激およびプロテインキナーゼCの活性化に続くRafキナーゼ阻害タンパク質（RKIP）のリン酸化により、RKIPはRaf-1の阻害からG-タンパク質共役受容体キナーゼ2（GRK-2）の阻害へと切り替わる。Raf-1の阻害の解除およびGRK-2の阻害は、いずれも活性化受容体を介したシグナル伝達を増強することから、単一のタンパク質のリン酸化を介した新型の二重のポジティブフィードバックであることが示される。

最後に、Michael Yaffeは、前述の推薦の中で重要な位置を占めている、BRCTドメインおよびpolo boxドメインのホスホセリン／スレオニン結合モチーフとしての同定を自身の研究としているが、過去数年間に行われた研究から3件を推薦した。まず一つ目は、TOR（target of rapamycin）シグナル伝達の理解における主要な進展に関するものである。TORは、細胞の成長および増殖を制御する上で重要な役割を担っているが、臨床的に免疫抑制剤としてまた癌治療に用いられている抗真菌剤であるラパマイシンによって阻害される。Yaffeは、TORと相互作用するタンパク質およびTORとフォスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路との関連性を同定した最近の知見を引用して、「TORによる細胞の成長およびサイズの調節、ラパマイシンの作用、PI3K経路を介して細胞の成長を制御するインスリンの機能が解明され始めた」と述べた（16-21）。二つ目の推薦は、リン酸化が介するユビキチン分解の細胞周期における役割についてであり、とりわけ、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子Sic1の多部位リン酸化が、その分解すなわちG1期からS期に移行するために必要であることに関するものである（22-24）。Yaffeは最後に、「持続的なDNA損傷シグナルが、テロメアの短縮により開始される老化機構の根底にあるという極めて新しい考え方」は重要な進展であり、今後数年間に躍進するであろうと予測した（25-26）。

STKE編集者も相談して、最新の研究に関するいくつかの提案を行った。腫瘍抑制因子p53には、DNA損傷に対する応答を仲介する核での機能があることはよく知られているが、細胞ストレス応答を超えた、いくつかの核外での活性や機能が認識され始めている。たとえば、p53のアポトーシス活性の一部は、ミトコンドリアとの相互作用を介して生じている可能性がある（27）。TGFbによるシグナル伝達におけるp53のSmadパートナーとしての役割も、p53の機能を胚発生の制御にまで拡張するものである（28）。多くのタンパク質と同様に、当初p53に同定された機能は、未だ解明されていない多岐にわたる活性の端緒に過ぎない。もう一つ注目すべき点は、アポトーシスを引き起こすシグナルにおいて、小胞体が重要な役割を担っていることを示す証拠が蓄積されたことである。ミトコンドリアからの因子の放出が細胞死経路の中心とされてきたが、一連の論文により、ERおよびミトコンドリアは、実際には連携してポジティブフィードバック系を生じさせ、それによりアポトーシスが生じることが示唆されている（29-33）。

Related Resources

Editorial Guides

• E. M. Adler, N. R. Gough, L. B. Ray, 2002: Signaling breakthroughs of the year. Sci. STKE 2003, eg1 (2003).
• N. R. Gough, E. M. Adler, Focus Issue: Protein Interactions Domains, Zip Codes for Delivery. Sci. STKE 2003, eg15 (2003).

Reviews

• T. E. Harris, J. C. Lawrence Jr., TOR Signaling. Sci. STKE 2003, re15 (2003).

This Week in ST

• Flexible management. Sci. STKE 2003, tw75 (2003).
• Modular switches. Sci. STKE 2003, tw377 (2003).
• Risk factors in breast and ovarian cancer. Sci. STKE 2003, tw421 (2003).
• Looking for like-minded partners. Sci. STKE 2003, tw86 (2003).
• From electrical activity to dendritic spine morphology. Sci. STKE 2003, tw458 (2003).
• Killing Two Kinases with One Inhibitor. Sci. STKE 2003, tw473 (2003).
• Raptor forms a nutrient-sensitive complex with mTOR. Sci. STKE 2002, tw277 (2002).
• Controlling signal input to mTOR. Sci. STKE 2003, tw317 (2003).
• Mitochondrial p53. Sci. STKE 2003, tw134 (2003).
• TGF-s and p53 partner up. Sci. STKE 2003, tw190 (2003).
• Unmixing apoptotic signals. Sci. STKE 2003, tw141 (2003).
  Prions stress out the ER. Sci. STKE 2003, tw409 (2003).
  Cytochrome c and IP3R: A deadly handshake. Sci. STKE 2003, tw471 (2003).
• Cleaved GSPT1: A new IAP-binding protein. Sci. STKE 2003, tw396 (2003).
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