2004：シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」

Sci. STKE, Vol. 2005, Issue 265, pp. eg1, 4 January 2005
[DOI: 10.1126/stke.2652005eg1]

Elizabeth M. Adler^1*, Nancy R. Gough², and L. Bryan Ray³

¹ Associate Editor of Science's STKE, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington,DC 20005, USA.
² Managing Editor of Science's STKE, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue, N.W., Washington,DC 20005, USA.
³ Editor of Science's STKE and Senior Editor of Science, American Association for the Advancement of Science, 1200 New York Avenue,N.W., Washington, DC 20005, USA.

Science’s STKE編集部では、シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」について毎年特集を組み、シグナル伝達の1年を振り返っている。今年も、この分野で最も注目すべき最近の進展を推薦してもらうよう、STKE編集委員やその他の著名な細胞シグナル伝達の研究者に依頼した。STKEのために考える時間を割いてくださった皆様に謝意を表する。2004：シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」の「最終候補」の推薦者は、Vishva Dixit（ジェネンテック社）、Paul Greengard（ロックフェラー大学）、Randall Moon（ワシントン大学）、Solomon Snyder（ジョンズホプキンス大学）、Eric Vivier（フランス、マルセイユ‐ルミニ免疫学センター）、Nancy Walworth（ニュージャージー医科歯科大学）の方々である。以上のシグナル伝達の専門家が、基礎科学や細胞シグナル伝達研究の医学への応用ならびに、2004年に重要分野として浮上した、癌研究、神経科学、免疫学における進展をノミネートした。

癌の発症病理や癌治療における細胞シグナル伝達

Randall MoonとVishva Dixitはともに、非小細胞肺癌患者の一部にみられる上皮増殖因子受容体（EGFR）の活性化変異が、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニブ（イレッサ）を用いた治療に対する反応性と関連があることを示した、一連の論文に注目した（1‐3）。これらの変異受容体が、Aktやシグナル伝達性転写因子（STAT）を介する抗アポトーシス性細胞生存経路を選択的に活性化することから（3）、ゲフィチニブに対する感受性は、細胞生存経路（この経路に対して、癌細胞は「依存」するようになる）の阻害によって生じるのではないかとSordellaらは考えた。

シグナル伝達の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」としてこの研究を推薦するにあたり、Dixitは、「明確かつ画期的といえる点は、標的とする癌治療に対する臨床反応の多くが、この経路に癌細胞をより依存させる「活性化」変異と関連する可能性を示したことである。その影響は極めて大きく、他のキナーゼやホスファターゼのさらなる変異の同定を目的とした、リシークエンシングに基づく大規模な腫瘍解析への世界的熱狂を引き起こすだけでなく、腫瘍に潜んでいる変異によって患者を分類できるようになる」とコメントした。Moonは、研究室の同僚から助言を得たうえで推薦を提出し、具体的な提案はリサーチフェローのAimee Kohnの論文（Moonも同意した）であったと述べた。より広い視野で見ると、「全体的な進歩は、疾患の機構の分析を目的とした、シグナル伝達経路の特性解析が急激に増加したことだ」と考えた。

2003年のブレークスルー・オブ・ザ・イヤーのひとつは、あるシグナルに対する応答の決定におけるタンパク質・タンパク質相互作用ドメインの役割に関するものであった。今年、Solomon Snyderが推薦した2報の論文のうちのひとつは，癌治療と関連したこのテーマをくり返したものである。Stanley Korsmeyerの研究室が行ったこの研究は、Bcl-2タンパク質ファミリーのアポトーシス促進性タンパク質にみられるBH3 deathドメインに類似したペプチドの設計ならびに応用に関するものである。Walenskyらは、この研究において、細胞に入り込める極めて安定なBH3ドメインペプチドを、炭化水素「ステープリング法」によって合成する新たな手法について述べ、これらのペプチドがアポトーシス経路を活性化して白血病細胞を死滅させることを示している（4）。Snyderは、この研究を「ずば抜けている」と形容したうえで、推薦にあたり、「Bcl-2アポトーシス経路の癌への臨床応用を進めるうえで、この論文は重要であり」、また、「この新たな技術が、ペプチド製剤の分野を大きく変えるかもしれない」とコメントした。

細胞チェックポイントシグナル伝達経路（細胞がDNA損傷を検知し、その損傷が修復されるまで細胞周期の進行を停止させることで応答する）の異常は、癌が発症するために不可欠である。各種のチェックポイント経路タンパク質の欠損は、さまざまな種類の癌と相関している。Nancy Walworthは、DNA損傷がチェックポイント応答を開始させる機構の理解に大きな前進をもたらしたヒストンリジンメチル化の役割に関する2報の論文を推薦した。1つ目の論文は、酵母におけるヒストンH4リジン残基（K20）のメチル化（DNA鎖が切断された後に露出する）が、チェックポイントタンパク質Crb2のDNA損傷部位への会合を可能にすることをSandersらが示したものである（5）。また、2つ目の論文は、DNA損傷後のクロマチン構造の変化によって露出すると考えられているヒストンH3のメチル化リジンと哺乳動物のチェックポイントタンパク質53BP1の結合が、タンデムなtudor型構造ドメインを介して生じることをHuyenらが示したものである（6）。推薦を行うにあたり、Walworthは、「Crb2には、一次配列解析では明らかになっていないタンデムtudorドメインがある可能性が高いことをHuyenらが指摘したことから、Crb2とメチル化K20の結合も、このドメインを介して生じている可能性が考えられる」と述べた。また、「Crb2や53BP1がH4-K20またはH3-K79のいずれかと結合できるかどうか、またどのような環境がその選択を決定するのかはまだ明らかでない。いずれにせよ、これら2つの研究に共通するテーマ（DNA損傷のシグナル伝達が、クロマチンの非DNA成分を介して生じることを示す）は、今後のさまざまな研究の基盤となるものだ」ともコメントした。

神経系における細胞シグナル伝達

脳がどのように発生するのかや成熟した脳がどのように機能するのかを理解するのは、今日の生物医学研究において最も難しいとされる分野のひとつであり、シナプス（あるニューロンと次のニューロンをつなぐ魔法の接点）のなぞの解明は、神経科学研究において最も興味深い領域のひとつである。Paul Greengardは、検討すべき2つの進展のひとつとして、Pietro De Camilliのグループによる論文（7）を推薦し、この研究は、「シナプス小胞を含む高速神経伝達物質のエキソサイトーシスとエンドサイトーシスの制御におけるホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸［PI(4,5)P₂］の役割について決定的な証拠を与えるものだ」と述べた。PI(4,5)P₂は、細胞内セカンドメッセンジャー分子の前駆体として長年知られてきたが、最近になって、細胞生理を制御するさまざまな役割が明らかになったことにも触れ、Greengardは、「無細胞系における分泌の研究ならびに、シナプス小胞のエキソサイトーシスのドッキングや「プライミング」、融合に関与するタンパク質に、PI(4,5)P₂やその脂質代謝物であるジアシルグリセロールの結合領域が存在することから、このリン脂質はシナプスでの神経伝達物質の放出において重要な役割を持つと考えられていた。しかし、これらの知見の生理学的役割は明らかでなかった。Di Paoloらの論文は、神経伝達の生理におけるPI(4,5)P₂合成の重要な役割について、決定的な遺伝学的証拠を与えるものだ。また、この論文は、同グループによって以前に報告されたクラスリン被覆やその他のエンドサイトーシスタンパク質の動態制御能によるエンドサイトーシスを介したシナプス小胞のリサイクリングにおけるPI(4,5)P₂代謝の重要な役割に関する証拠を，補完し，補強するものだ」とコメントした。

また、Greengardは、シナプス前神経末端の分化に関与するシグナル伝達機構の一部を解き明かしたSanesの研究室による2報の論文を推薦した。これらの論文のひとつはNishimuneらによるもので、細胞外マトリックスタンパク質であるラミニン-β2（以前、同じ研究グループによって、シナプス前末端の組織化に関与していることが示された）が，シナプス前の電位開口性カルシウムチャネルという驚くべき相手と結合し、チャネルのクラスタリングや他のシナプス前末端構成成分の会合を引き起こすことを示した（8）。2つ目の論文は、Umemoriらによるもので、線維芽細胞増殖因子22（FGF22）および近縁の分子が、シナプス前末端組織化に関与する標的由来シグナルであることを示した（9）。これら2報の論文の推薦にあたり、Greengardは、「これらの新たな成果は、この研究室が行った以前の研究とともに、逆行性シグナル伝達がどのように神経末端をパターンづけるか解明する糸口となるものだ」と述べた。

Solomon Snyderは、発生神経生物学の研究にも目を留め、発生期の軸索誘導における環状アデノシン一リン酸（cAMP）シグナル伝達経路の役割を解明したTermanとKolodkinの論文を推薦した。セマフォリンは、プレキシン受容体が介在する反発相互作用を介して、発生期の軸索伸長を制御する。TermanとKolodkinは、Aキナーゼアンカータンパク質（AKAP）であるショウジョウバエ（Drosophila）タンパク質のNervyが、cAMPエフェクターであるプロテインキナーゼA（PKA）をセマフォリン受容体であるプレキシンAと結びつけることによって、cAMPシグナル伝達経路の活性化を引き起こすインプットとセマフォリンのシグナル伝達の統合が可能になることを示した（10）。Snyderは、「cAMPがニューロンの移動と何らかの関係があることは長年知られてきたが、その機構は不明だった。この研究は、cAMPシグナル伝達がセマフォリンを介して軸索反発を制御するという明確なメカニズムを示すもので、発生神経生物学の重要な進展といえる」と述べた。

免疫系における細胞シグナル伝達

免疫系は、神経系と匹敵する複雑性を備えているおそらく唯一の体内のシステムである。Eric Vivierは、われわれの関心を、自然免疫シグナル伝達経路の構成成分に関する3つの特筆すべき進展に引きつけた。1つ目は、TermanとKolodkinの論文と同じテーマを検討したもので、相互に独立して機能すると初め考えられていたシグナル伝達経路を統合する新たなパターンに関するものである。Vivierは、Kogaらの研究およびTassiulasらの研究を引用し、この統合パターンは、KARAP（キラー細胞活性化受容体関連タンパク質）または12 kDのDNAX活性化タンパク質（DAP12）と呼ばれるITAM（免疫受容体チロシン活性化モチーフ）含有アダプタータンパク質を介する経路において、特に顕著であると述べた。KARAP/DAP12は、Toll様受容体と相乗的に作用し、マクロファージや好中球の炎症反応を活性化することが以前示されたが、現在、Fc受容体に共通のγサブユニット（FcRγ、ITAM含有アダプターとも呼ばれる）とともに破骨細胞の分化（11）を促進し、マクロファージにおけるインターフェロンα応答性のSTAT1活性化を亢進することが分かっている（12）。この研究を推薦するにあたり、Vivierは、「これらの例は、細胞応答を誘導する複雑なネットワークを明らかにするもので、異なる経路の同時関与を検出するシグナル伝達統合因子について、より良い知識を得る必要があることを示している」と述べた。

また、Vivierは、ナチュラルキラー（NK）細胞のITAM含有アダプターが、DAP10シグナル伝達経路で用いられるものとは異なるグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）を介してシグナルを伝達することを示したCellaらの論文を推薦し、「将来性がある」と形容した。ITAM含有アダプターは、GEFのVav2およびVav3を用いていたのに対して、DAP10は、Vav1を介してシグナルを伝達していた。KARAP/DAP12とDAP10はともに、マイトジェン活性化プロテインキナーゼERK1およびERK2を活性化し、細胞毒性を誘導する。ところが、サイトカイン産生を誘導するのはITAM経路だけであることから、Vivierは、今後これら2つの経路が「一方（ITAM）だけがサイトカイン産生を誘導するのにもかかわらず、なぜ両者がともにNK細胞の細胞毒性を誘導できるのか理解するために、さらに解明」される必要があるとコメントした。

最後に、Vivierは、B細胞を活性化する足場ポリペプチドリンカー（LAB、NTALとも呼ばれる）の驚くべき意外な能力を示した、Zhuらの研究（15）を推薦した。LABは、近縁のLAT（T細胞を活性化するリンカー）と同様に、ITAM依存性の免疫受容体の下流で作用するが、LABは、マスト細胞機能の活性化または阻害のいずれかにおいて機能することは明らかである。このことから、Vivierは、「これら近縁の足場分子は、細胞活性化において、当初の予想よりはるかに巧妙な役割を持つ」と述べている。

2005年は、シグナル伝達機構の理解を焦点として大学の研究室や製薬業界全体で現在なされている幅広い取り組みによって、今まで以上ではないにしても同じくらいの進展が得られるものと期待している。特定のシグナル伝達機構に基づく治療の最近の成功が、何倍にも繰り返されることはほぼ間違いない。大量処理技術によって特定の経路の理解が進み、複雑なシグナル伝達ネットワークがつなぎ合わさるにしたがって、STKE編集者やアドバイザーは、STKEの読者の皆様に最新の情報を提供するため、飛躍的な進歩に伴い一層の努力をする必要があるだろう。

Related Resources

Editorial Guides

• E. M. Adler, N. R. Gough, L. B. Ray, 2003: Signaling breakthroughs of the year. Sci. STKE 2004, eg1 (2004).
• E. M. Adler, N. R. Gough, L. B. Ray, 2002: Signaling breakthroughs of the year. Sci. STKE 2003, eg1 (2003).

This Week in ST

• Toward tailored cancer therapy. Sci. STKE 2004, tw210 (2004).
• Stayin’ alive. Sci. STKE 2004, tw304 (2004).
• Sending a cell death sentence. Sci. STKE 2004, tw319 (2004).
• Organizing synapses. Sci. STKE 2004, tw441 (2004).
• The missing link. Sci. STKE 2004, tw69 (2004).

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