TRPM2はβ細胞においてリソソームのCa²⁺放出チャネルとして機能する

Sci. Signal., 19 May 2009
Vol. 2, Issue 71, p. ra23
[DOI: 10.1126/scisignal.2000278]

Ingo Lange^1,2, Shinichiro Yamamoto³, Santiago Partida-Sanchez^4,5, Yasuo Mori³, Andrea Fleig^1,2, and Reinhold Penner^1,2*

¹ Center for Biomedical Research, The Queen’s Medical Center, Honolulu, HI 96813, USA.
² John A. Burns School of Medicine at the University of Hawaii, Honolulu, HI 96813, USA.
³ Department of Synthetic Chemistry and Biological Chemistry, Graduate School of Engineering, Kyoto University, Kyoto 615-8510, Japan.
⁴ The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital, Columbus, OH 43205, USA.
⁵ The Ohio State University College of Medicine, Columbus, OH 43205, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: rpenner{at}hawaii.edu

要約 : TRPM2は、アデノシン二リン酸リボース（ADPR）によって特異的に活性化されるCa²⁺透過性陽イオンチャネルである。細胞膜におけるこのチャネルの活性化はCa²⁺の流入を引き起こし、アポトーシス機構と関連づけられている。主要なアゴニストであるADPRは細胞外と細胞内の両方で生産され、細胞内カルシウム濃度（[Ca²⁺]i）の上昇を引き起こすが、それに関わる機構はわかっていない。我々は短鎖干渉RNAとノックアウトマウスを用いて、TRPM2が細胞膜チャネルとしての役割に加えて、リソソームでは細胞内ADPRにより活性化されるCa²⁺放出チャネルとしても機能することを報告する。今回我々は、TRPM2のいずれの機能も、過酸化水素誘導性のβ細胞死と密接な関連があることを示す。さらには、細胞表面酵素のCD38によって、その基質であるNAD+（ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）またはcADPRから生成する細胞外ADPRは、P2Y受容体およびアデノシン受容体を介してIP₃依存性のCa²⁺放出を引き起こす。したがって、ADPRおよびTRPM2はβ細胞において、膜の脱分極、Ca²⁺流入、細胞内貯蔵部位からのCa²⁺放出を介してCa²⁺動員を調節する、マルチモーダルなシグナル伝達要素といえる。