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発生:ヘッジホッグの選択的ヘルパー

DEVELOPMENT:
Selective Helpers of Hedgehog

Editor's Choice

Sci. STKE, Vol. 2006, Issue 335, pp. tw160, 16 May 2006.
[DOI: 10.1126/stke.3352006tw160]

要約 : 今週の2本の論文は、ヘッジホッグ(Hh)リガンドと結合し、それによって脊椎動物の神経系の発生に影響を及ぼす2つのタンパク質の重要な役割を実証している。Tenzenらは、正常なHhシグナル、増強されたHhシグナル、または消失したHhシグナル入力を経験したマウス胚組織の転写特性を比較した。Tenzenらは、Hhシグナルに応答して発現が低下する2つのタンパク質、Cdo(Cdonとも呼ばれる)とBocを同定した。CdoとBocは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーに関連する膜タンパク質である。多くの場合、CdoおよびBocはHhシグナル伝達により調節されるマウス胚の領域では発現しなかった。しかし、これには例外があり、CdoはHhシグナルに応答して、吻側脳および尾側底板を形成する際に、脊索および神経管の腹側正中において検出された。一方、Bocは神経管に存在した。Cdo-/-変異体でみられる脳発生における比較的軽度の異常は、ソニックヘッジホッグ(Shh、マウスHhリガンド)ヘテロ接合性の動物において増強された。BocまたはCdoの異所性発現により、神経細胞は胚の通常の位置に比べ「腹側に」移動する。しかし、これらの細胞は正常な相対位置を互いに維持してることから、CdoおよびBocが介する合図は依然として完全なHhシグナルに依存することが示された。さらなる実験により、BocおよびCdoとShhとの直接的な高親和性相互作用の証拠が得られた。これらの結果や他の結果により、CdoおよびBocがHh分子に結合して隔離し、局所的なHhシグナル伝達を増強するが、隣接組織に対するHhの接近を制限する可能性もあるというモデルを著者らは支持した。Zhangらは、Cdoのこのような作用は正常な脳発生に不可欠であると提案している。全前脳症(HPE)は、胚250個に約1回起きるヒト脳発生の一般的な異常である。著者らは、Cdo-/-マウスがヒトHPEと同様の脳発生の欠損を示すが、手足や内臓の欠損は示さないことを観察した。すなわち、Cdo-/-マウスはヒトのHPE患者と同じくHhが介する発生作用のサブセットにおいて、明らかな欠損を示す。これらのマウスでは、Shh自体およびShhシグナル伝達に通常応答する遺伝子の発現が低下していた。培養細胞において、ZhangらはCdoが受容体の下流にあるHhシグナル伝達経路の成分(Smoothenedシグナル伝達タンパク質またはGli1転写因子)に応答してレポーター遺伝子の転写を増強することを示した。このことは、Shh自体との相互作用における役割に加えて、Hhシグナル伝達におけるその後の別々の作用を示唆する。Cdoは本来の万能性を示しており、免疫グロブリン受容体やカドヘリン接着分子との複合体を形成し、筋分化を促進することが以前にも報告されている。

T. Tenzen, B. L. Allen, F. Cole, J.-S. Kang, R. S. Krauss, A. P. McMahon, The cell surface membrane proteins Cdo and Boc are components and targets of the hedgehog signaling pathway and feedback network in mice. Dev. Cell 10, 647-656. [PubMed]

W. Zhang J.-S. Kang, F. Cole, M.-J. Yi, R. S. Krauss, Cdo functions at multiple points in the sonic hedgehog pathway, and Cdo-deficient mice accurately model human holoprosencephaly. Dev. Cell 10, 657-665 (2006). [PubMed]

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