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マイクロRNA 
Smad依存性のマイクロRNAプロセシング

MicroRNAs
Smad-Dependent MicroRNA Processing

Editor's Choice

Sci. Signal., 8 July 2008
Vol. 1, Issue 27, p. ec244
[DOI: 10.1126/scisignal.127ec244]

Nancy R. Gough

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

要約 : トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)および骨形成タンパク質(BMP)ファミリーのリガンドの同族受容体への結合により開始されるシグナル伝達は、Smadタンパク質の活性を刺激する(WranaおよびAttisanoのConnections Mapを参照)。標準的な経路では、受容体制御型Smad(R-Smad)はリガンドが結合した受容体複合体によりリン酸化された後、共通のSmadであるSmad4と相互作用して、R-Smad/Smad4複合体の核移行および特定遺伝子の調節を引き起こす。TGF-βおよびBMPシグナル伝達のSmad4非依存性経路は、特異的な一次マイクロRNA(miRNA)転写物、ならびにRNase III DROSHA、ディジョージ症候群重要領域遺伝子8(DGCR8)とRNAヘリカーゼp68とp72を含むDROSHAと呼ばれているmiRNAプロセシング複合体とR-Smadとの相互作用により媒介されていること、またこの相互作用はTGF-βおよびBMPの成熟miRNAの産生刺激を可能にし、特定遺伝子の発現を抑制することを、Davisらは示している。血管平滑筋細胞において、BMPまたはTGF-βのシグナル伝達は、平滑筋α-アクチン(SMA)などの平滑筋細胞マーカーの存在量を増大させる。Davisらは、初代ヒト肺動脈平滑筋細胞(PASMC)においてBMP2、4または7は、非転写的機序を介して成熟miR-21およびmiR-199αの存在量を増大させることを示している。BMPおよびTGF-βに応答して、一次miR-21転写物の存在量は増大せず、miR-21前駆体および成熟miR-21の存在量のみが増大した。BMPに応答して、miR-21の標的であるPDCD4(プログラム細胞死タンパク質4をコード)の発現は低下した。PDCD4の強制発現はBMPによる平滑筋細胞マーカーの誘導を阻害し、低分子干渉RNA(siRNA)を用いたPDCD4のノックダウンはBMPがSMAの存在量を増大させるのを阻害した。PASMCに存在するBMP特異的R-SmadであるSmad1とSmad5を両方ノックダウンすると、BMP誘導性のmiR-21前駆体および成熟miR-21の増大は阻害されたが、Smad4のノックダウンは影響を与えなかった。In vitroのアッセイにより、Smad1、Smad5およびTGF-β特異的Smad3はRNA非依存的機構を介してp68と相互作用すること、またBMPはPASMC由来のSmad1またはSmad 5とのDROSHAおよびp68の免疫共沈降を促進することが示唆された。RNAクロマチン免疫沈降実験により、BMP4はSmad1(Smad2やSmad3ではなく)と一次miR-21またはmiR-199αmiR-214ではなく)との会合を促進すること、またTGF-βはSmad2またはSmad3(Smad1ではなく)と一次miR-21またはmiR-199αmiR-214ではなく)との会合を促進することが明らかになった。よって、SmadとマイクロRNA前駆体との相互作用はリガンド特異的でマイクロRNA特異的である。BMP4またはTGF-β処理したCos7細胞由来の核抽出物は、一次miR-21のプロセシング活性の増大を示した。マイクロRNAプロセシングの促進は、TGF-βシグナル伝達が発がんに寄与する機構である可能性がある。Smad4欠損乳がん細胞株MDA-MB-468において、TGF-β刺激はmiR-21前駆体および成熟miR-21の存在量を増大させ、また同細胞株におけるTGF-β受容体サブユニットのドミナントネガティブ体の発現は、miR-21前駆体の存在量を減少させたことから、Smad4非依存性のmiRNAプロセシング経路を介するTGF-βによる自己分泌シグナル伝達はがんの表現型に寄与する可能性が示唆されている。

B. N. Davis, A. C. Hilyard, G. Lagna, A. Hata, SMAD proteins control DROSHA-mediated microRNA maturation. Nature 454, 56-61 (2008). [PubMed]

N. R. Gough, Smad-Dependent MicroRNA Processing. Sci. Signal. 1, ec244 (2008).

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