リンパ球におけるRas活性化時のデジタルシグナル伝達およびヒステリシスの分子的起源と機能的結果

Sci. Signal., 14 April 2009
Vol. 2, Issue 66, p. pt2
[DOI: 10.1126/scisignal.266pt2]

Arup K. Chakraborty^{1,2,3‡, Jayajit Das1,*, Julie Zikherman4, Ming Yang1, Christopher C. Govern1, Mary Ho5,†, Arthur Weiss4,6, and Jeroen Roose5}

¹ Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
² Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
³ Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
⁴ Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of California, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, CA 94143, USA.
⁵ Department of Anatomy, University of California, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, CA 94143, USA.
⁶ Howard Hughes Medical Institute, University of California, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, CA 94143, USA.
* Present address: Battelle Center for Mathematical Medicine, Nationwide Children's Hospital and Department of Pediatrics, and Biophysics Graduate Program, Ohio State University, 700 Children's Drive, Columbus, OH 43205, USA.
^† Present address: Graduate School of Physical Therapy, Samuel Merritt University, 450 30th Street, Suite 2800, Oakland, CA 94609, USA.
A presentation from the EMBO workshop "Visualizing Immune System Complexity," Centre d'Immunologie Marseille-Luminy, Marseille, France, 15 to 17 January 2009.

^‡ Presenter and corresponding author. E-mail, arupc@mit.edu

要約 ： Rasタンパク質の活性化は、多様な細胞種における機能決定の基礎となる。Ras-GRP（Rasグアノシンヌクレオチド放出タンパク質）とSOS（Son of Sevenless）の2つの分子は、リンパ球におけるRas活性化を触媒する。活性型RasがSOSのアロステリックポケットに結合すると、SOSの活性は著しく上昇する。このように、SOSを調節する正のフィードバックループが存在する。in silico研究とin vitro研究を組み合わせることによって、われわれは、リンパ球における「デジタル」シグナル伝達（細胞が「オン」または「オフ」される）がSOSのこのアロステリック調節に基づくものであることを証明する。SOSのフィードバックループによって用量応答曲線にヒステリシスが生じる。これによって、T細胞は抗原との過去の遭遇の「記憶」を提示できるのかもしれない。Ras-GRPのみによるRas活性化は「アナログ」である（刺激の大きさの増加に応じて活性化が段階的に亢進する）。今回は、相補的なアナログ（Ras-GRP）経路とデジタル（SOS）経路がRasに作用し、アナログ入力をデジタル出力に効率的に変換する仕組みを説明するとともに、リンパ球の機能と発達におけるデジタルシグナル伝達の重要性について予測する。