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キノームsiRNAスクリーンは繊毛形成およびヘッジホッグシグナル伝達の調節因子を同定する

Kinome siRNA Screen Identifies Regulators of Ciliogenesis and Hedgehog Signal Transduction

Research Article

Sci. Signal., 30 September 2008
Vol. 1, Issue 39, p. ra7
[DOI: 10.1126/scisignal.1162925]

Marie Evangelista1*, Tze Yang Lim1, James Lee1, Leon Parker2, Amir Ashique1, Andrew S. Peterson1, Weilan Ye2, David P. Davis1, and Frederic J. de Sauvage1*

1 Department of Molecular Biology, Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.
2 Department of Tumor Biology and Angiogenesis (TBA), Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: evangelm@gene.com (M.E.) and sauvage@gene.com (F.J.d.S.)

要約 : ヘッジホッグ(Hh)経路の破壊または不適切な活性化は、発生異常やがんと関連がある。Smoothened(Smo)7回膜貫通型タンパク質の下流でHhシグナルを媒介する機構は、ショウジョウバエ(Drosophila)ではよく調べられているが、脊椎動物ではほとんどわかっていない。特に、ハエにおいてHhシグナル伝達を媒介するFused(Fu)キナーゼは、哺乳類では必要でない。哺乳類のHh経路を正に調節するキナーゼを同定するために、今回我々は、マウスのキノーム低分子干渉RNAライブラリーをスクリーニングし、Hhシグナル伝達を調節する9種類の候補を確認した。これらの候補のうち、Nek1およびPrkraは、Hh経路で直接的には機能はしなかったが、繊毛形成における主要な役割を通して、Hhシグナル伝達に間接的に影響を及ぼした。対照的に、別のキナーゼCdc2l1は、Hh経路に直接関与した。Cdc2l1は、Hh経路の活性化に必要かつ十分であり、Smoの下流およびグリオーマ関連(Gli)転写因子の上流で機能した。より具体的には、Cdc2l1は、負の調節因子Suppressor of Fused(Sufu)と相互作用し、Gliに対する阻害を緩和した。これは、Cdc2l1がHhシグナル伝達に役割を果たしうる機構である。最後に、我々は、モデル生物としてゼブラフィッシュを用いて、Cdc2l1がin vivoでHh経路を活性化することを示した。Cdc2l1は、これまでは認識されなていなかったHhシグナル伝達カスケードのメンバーであることを提唱する。

M. Evangelista, T. Y. Lim, J. Lee, L. Parker, A. Ashique, A. S. Peterson, W. Ye, D. P. Davis, F. J. de Sauvage, Kinome siRNA Screen Identifies Regulators of Ciliogenesis and Hedgehog Signal Transduction. Sci. Signal. 1, ra7 (2008).

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