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BDNFは、JAK/STAT経路の活性化を介してGABAA受容体の転写を選択的に調節する

BDNF Selectively Regulates GABAA Receptor Transcription by Activation of the JAK/STAT Pathway

Research Article

Sci. Signal., 14 October 2008
Vol. 1, Issue 41, p. ra9
[DOI: 10.1126/scisignal.1162396]

Ingrid V. Lund1*, Yinghui Hu3,4*, YogendraSinh H. Raol2, Rebecca S. Benham3,4, Ramona Faris4,5, Shelley J. Russek4†, and Amy R. Brooks-Kayal6,7†

1 Neuroscience Graduate Group and Departments of Neurology and Pediatrics, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
2 Division of Neurology, Children's Hospital, Philadelphia, PA 19104, USA.
3 Program in Biomedical Neurosciences, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
4 Laboratory of Translational Epilepsy, Department of Pharmacology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
5 Laboratory of Molecular Neurobiology, Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
6 Division of Neurology, Department of Pediatrics, University of Colorado Denver School of Medicine, Denver, CO 80045, USA.
7 Division of Neurology, The Children's Hospital, 13123 East 16th Avenue, B155, Aurora, CO 80045, USA.
* These authors contributed equally to this work.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: srussek@bu.edu (S.J.R.) and brooks-kayal.amy@tchden.org(A.R.B.)

要約 : γアミノ酪酸(GABA)のタイプA受容体(GABAAR)は脳内の主要な抑制性神経伝達物質受容体である。この受容体の複数のサブユニットは、その発現に局所性、発生段階特異性、ならびに疾病に関連する適応性を示す。しかし、GABAARのサブユニットの発現を調節する調節ネットワークはまだ十分に解明されていない。本稿では、てんかんと関連のあるGABAARのα1サブユニットにみられる発作誘導性の発現低下が、脳由来神経栄養因子(BDNF)によって調節されるJanusキナーゼ(JAK)/シグナル伝達性転写因子(STAT)経路を介していることを報告する。BDNF依存性および発作依存性のSTAT3リン酸化が起こると、サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)応答配列結合タンパク質(CREB)ファミリーのメンバーであるICER(inducible cAMP early repressor、誘導性cAMP初期抑制因子)が、リン酸化されたCREBとGabra1遺伝子のcAMP応答配列(CRE)部位において結合する。in vivoではJAK/STAT経路を抑制すると、発作誘導性のGABAARのα1サブユニットの存在量低下が阻止される。また、BDNFはJAK/STAT経路に非依存的にGABAARのα4サブユニットの存在量を増大させることが知られていることから、BDNFは少なくとも2つの異なる経路を介して作用し、GABAAR依存性シナプス抑制に影響していることが示唆される。

I. V. Lund, Y. Hu, Y. H. Raol, R. S. Benham, R. Faris, S. J. Russek, A. R. Brooks-Kayal, BDNF Selectively Regulates GABAA Receptor Transcription by Activation of the JAK/STAT Pathway. Sci. Signal. 1, ra9 (2008).

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