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統合的な分子スクリーニングによって明らかにされたWnt/β-カテニンシグナル伝達の新たな調節因子

New Regulators of Wnt/β-Catenin Signaling Revealed by Integrative Molecular Screening

Research Article

Sci. Signal., 11 November 2008
Vol. 1, Issue 45, p. ra12
[DOI: 10.1126/scisignal.2000037]

Michael B. Major1*, Brian S. Roberts2*, Jason D. Berndt1, Shane Marine3, Jamie Anastas1, Namjin Chung3, Marc Ferrer3, XianHua Yi4, Cristi L. Stoick-Cooper1, Priska D. von Haller5, Lorna Kategaya1, Andy Chien1, Stephane Angers6, Michael MacCoss4, Michele A. Cleary2, William T. Arthur2†, and Randall T. Moon1†

1 Howard Hughes Medical Institute, Department of Pharmacology, and Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington School of Medicine, Box 357370, Seattle, WA 98195, USA.
2 Rosetta Inpharmatics, LLC, Merck & Co Inc., 401 Terry Avenue N, Seattle, WA 98109, USA.
3 Merck Research Labs, Department of Automated Biotechnology, North Wales, PA 19454, USA.
4 Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195, USA.
5 Proteomics Resource, University of Washington, Seattle, WA 98109, USA.
6 Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada M5S 3M2.
* These authors contributed equally to this work.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: william_arthur@merck.com (W.T.A.) and rtmoon@u.washington.edu(R.T.M.)

要約 : それまで未同定だったシグナル伝達分子の同定と特徴付けにより、私たちの生体システムへの理解は深まり、機構に基づく治療法の開発が促進されてきた。本稿では、ヒトゲノムをWnt/β-カテニンシグナル伝達経路の調節に関して機能注釈を行う、高度に検証された低分子干渉RNA(siRNA)を用いたスクリーニングについて報告する。これらの機能的データと広範なWnt/β-カテニンタンパク質の相互作用ネットワークを併せて、物理面および機能面を統合する伝達経路マップを作成する。この手法の威力は、siRNAスクリーニングのヒットが個々に実際のタンパク質複合体を位置づけることにより示される。同様に、タンパク質間相互作用スクリーニングから得られたさまざまな発見の中から、目的の表現型質への機能的に寄与する結果を、この手法で選別することもできる。我々は、この方法論を用いて、ヒト大腸がん細胞においてβ-カテニンが仲介する転写に関与している核クロマチン会合タンパク質としてAGGF1を特徴付けた。

M. B. Major, B. S. Roberts, J. D. Berndt, S. Marine, J. Anastas, N. Chung, M. Ferrer, X. Yi, C. L. Stoick-Cooper, P. D. von Haller, L. Kategaya, A. Chien, S. Angers, M. MacCoss, M. A. Cleary, W. T. Arthur, R. T. Moon, New Regulators of Wnt/β-Catenin Signaling Revealed by Integrative Molecular Screening. Sci. Signal. 1, ra12 (2008).

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