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UVBによる損傷に応答するJIP-3からJNKへのシグナル伝達軸の上流活性化因子としてのROCK1の同定

Identification of ROCK1 as an Upstream Activator of the JIP-3 to JNK Signaling Axis in Response to UVB Damage

Research Article

Sci. Signal., 25 November 2008
Vol. 1, Issue 47, p. ra14
[DOI: 10.1126/scisignal.1161938]

Pat P. Ongusaha1, Hank H. Qi2, Lakshmi Raj1, Young-Bum Kim3, Stuart A. Aaronson4, Roger J. Davis5, Yang Shi2, James K. Liao6, and Sam W. Lee1*

1 Cutaneous Biology Research Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, 13th Street, Building 149, Charlestown, MA 02129, USA.
2 Department of Pathology, Harvard Medical School, NRB 854, 77 Avenue Louis Pasteur, Boston, MA 02115, USA.
3 Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
4 Department of Oncological Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
5 Howard Hughes Medical Institute and Program in Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.
6 Vascular Medicine Research Unit, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, 65 Landsdowne Street, Room 275, Cambridge, MA 02139, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: swlee@partners.org

要約 : 短波長紫外線(UVB)によるc-Jun N末端キナーゼ (JNK)経路の活性化が引き金となるアポトーシスは内因性経路と外因性経路の両方を介しているが、JNK活性化の開始機構は不明なままである。本研究では、タンパク質のタンデムアフィニティー精製を用いてRho結合キナーゼ1(ROCK1)の相互作用パートナーとして同定した足場タンパク質であるJNK相互作用タンパク質3(JIP-3)の解析について報告する。ケラチノサイトにおけるUVB誘導性ストレスの際に、ROCK1は活性化されてJIP-3と結合し、JNK経路を活性化した。さらに、ROCK1によるJIP-3のリン酸化は、JNKをリクルートする際にもきわめて重要であった。ケラチノサイトでROCK1活性が阻害されると、JNK経路の活性化が低下するためにアポトーシスが減少した。ROCK1+/-マウスでは、UVBに誘発されるJNK活性化およびアポトーシスが野生型マウスに比べて低下することが示された。今回の発見は、皮膚がんを防ぐうえで重要なイベントであるアポトーシスを調節するUVBセンサーとしてROCK1が機能する際の新たな分子機構を提示するものである。

P. P. Ongusaha, H. H. Qi, L. Raj, Y.-B. Kim, S. A. Aaronson, R. J. Davis, Y. Shi, J. K. Liao, S. W. Lee, Identification of ROCK1 as an Upstream Activator of the JIP-3 to JNK Signaling Axis in Response to UVB Damage. Sci. Signal. 1, ra14 (2008).

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