有糸分裂終了組織と腫瘍形成におけるmTORの必要性の違い

Sci. Signal., 27 January 2009
Vol. 2, Issue 55, p. ra2
[DOI: 10.1126/scisignal.2000189]

Caterina Nardella¹, Arkaitz Carracedo^1*, Andrea Alimonti^1*, Robin M. Hobbs¹, John G. Clohessy¹, Zhenbang Chen¹, Ainara Egia¹, Alessandro Fornari^2,3, Michelangelo Fiorentino², Massimo Loda^2,4, Sara C. Kozma⁵, George Thomas⁵, Carlos Cordon-Cardo⁶, and Pier Paolo Pandolfi^1†

¹ Cancer Genetics Program, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Departments of Medicine and Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
³ Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, Molinette Hospital, University of Turin, 10126 Turin, Italy.
⁴ Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁵ Department of Genome Science, Genome Research Institute, University of Cincinnati, Cincinnati, OH 45237, USA.
⁶ Department of Pathology, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
* These authors contributed equally to this work.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: ppandolf@bidmc.harvard.edu

要約 : 哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、がんにおいて乱されていることの多い複雑なシグナル伝達ネットワークにおけるきわめて重要なエフェクターである。mTORは、mTOR複合体1（mTORC1）、mTOR複合体2（mTORC2）という2種類の多タンパク質複合体の形で、その多様な機能を果たす。がん抑制因子PTEN(第10染色体から欠失しているホスファターゼ・テンシンのホモログ)の欠損は、AKTを介してmTORの過剰な活性化を引き起こす可能性があり、これはヒト前立腺癌でもっとも頻繁にみられる事象の1つである。本稿では、成体マウスの前立腺におけるmTorの条件付き不活性化が、マウス前立腺の有糸分裂終了組織にとって重要ではない可能性を示す。逆に、mTorの不活性化によって、前立腺におけるPten欠損に起因する腫瘍の発生および進行は著しく抑制される。この抑制は、mTORC1の薬理学的阻害のみによって得られるものより顕著である。in vitroでmTorを急激に不活性化した場合にも、増殖細胞と形質転換細胞におけるmTor機能の必要性の差が明らかとなる。これらのデータをまとめると、PTENの欠損と異常なmTORシグナル伝達によって誘発される腫瘍の治療のために、mTORC1とmTORC2の両方を標的とする特異的mTOR阻害薬の開発を行うことへの強い論拠となる。