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Wnt-β-カテニンシグナル伝達の負の調節因子であることが判明したブルトン型チロシンキナーゼ

Bruton’s Tyrosine Kinase Revealed as a Negative Regulator of Wnt-β-Catenin Signaling

Research Article

Sci. Signal., 26 May 2009
Vol. 2, Issue 72, p. ra25
[DOI: 10.1126/scisignal.2000230]

Richard G. James1,2*, Travis L. Biechele1,2*, William H. Conrad1,2, Nathan D. Camp1,2, Daniel M. Fass3†, Michael B. Major1,2, Karen Sommer4, XianHua Yi5, Brian S. Roberts6, Michele A. Cleary6, William T. Arthur6, Michael MacCoss5, David J. Rawlings4, Stephen J. Haggarty3†, and Randall T. Moon1,2‡

1 Department of Pharmacology, Howard Hughes Medical Institute, University of Washington School of Medicine, Box 357370, Seattle, WA 98195, USA.
2 Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine, University of Washington School of Medicine, Box 357370, Seattle, WA 98195, USA.
3 The Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, 7 Cambridge Street, Cambridge, MA 02141, USA.
4 Departments of Pediatrics and Immunology, Seattle Children’s Research Institute, 1900 Ninth Avenue, C9S-7, Seattle, WA 98101, USA.
5 Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195, USA.
6 Rosetta Inpharmatics, LLC, a wholly owned subsidiary of Merck & Co Inc., 401 Terry Avenue N, Seattle, WA 98109, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† Present address: Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, 185 Cambridge Street, Boston, MA 02114, USA.
‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: rtmoon@u.washington.edu

要約 : Wntは、いくつかの受容体を介するシグナル伝達カスケードを活性化させる分泌型リガンドである。β-カテニン機能の亢進または減弱は多様な疾患に関連するので、β-カテニンを介する恒常的なWntシグナル伝達は成人において必須である。この経路のタンパク質性調節因子および薬理学的調節因子の同定に役立つように、本稿では、既知の生理活性物質のハイスループットスクリーニングによるデータを、独立した集中的な低分子干渉RNAスクリーニングによるデータを統合するコンビナトリアルスクリーニングについて説明する。各スクリーニングにおいて別個に、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)がWnt-β-カテニンシグナル伝達の阻害因子であることが明らかになった。ヒト結腸直腸がん細胞、ヒトB細胞、ゼブラフィッシュ胚、変異型BTK遺伝子を有するX連鎖無ガンマグロブリン血症患者由来の細胞において、BTK機能の喪失によりWnt-β-カテニンシグナル伝達が亢進していたことから、BTKはこの経路の負の調節因子として作用することが確認された。アフィニティー精製‐質量分析と生化学的結合実験によって、BTKはWnt-β-カテニンシグナル伝達の中核となる成分であるCDC73と直接的に相互作用することが見出された。さらに本稿では、BTKが刺激の非存在下でCDC73の存在量を増加させたこと、CDC73がヒト直腸結腸がん細胞およびB細胞においてβ-カテニンを介する転写の抑制因子として作用したことを示す。

R. G. James, T. L. Biechele, W. H. Conrad, N. D. Camp, D. M. Fass, M. B. Major, K. Sommer, X. Yi, B. S. Roberts, M. A. Cleary, W. T. Arthur, M. MacCoss, D. J. Rawlings, S. J. Haggarty, R. T. Moon, Bruton’s Tyrosine Kinase Revealed as a Negative Regulator of Wnt-β-Catenin Signaling. Sci. Signal. 2, ra25 (2009).

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