cAMPによるマクロファージのLPS誘導性TNF-α産生の抑制はPKA-AKAP95-p105により媒介される

Sci. Signal., 16 June 2009
Vol. 2, Issue 75, p. ra28
[DOI: 10.1126/scisignal.2000202]

Estelle A. Wall^1*†, Joelle R. Zavzavadjian^1*‡, Mi Sook Chang^1*§, Baljinder Randhawa^1||, Xiaocui Zhu^1¶, Robert C. Hsueh^2#, Jamie Liu¹, Adrienne Driver^1**, Xiaoyan Robert Bao^1††, Paul C. Sternweis², Melvin I. Simon^1†, and Iain D. C. Fraser^1‡‡§§

¹ Alliance for Cellular Signaling, Division of Biology, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125, USA.
² Alliance for Cellular Signaling, Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
* These authors contributed equally to this work
^† Present address: Department of Pharmacology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
^‡ Present address: TMT Observatory Corporation, Pasadena, CA 91125, USA.
§ Present address: Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA 90027, USA.
^|| Present address: Xencor, Monrovia, CA 91016, USA.
^¶ Present address: Astellas Research Institute of America, Skokie, IL 60077, USA.
^# Present address: Cadent Medical Communications, Irving, TX 75063, USA.
** Present address: Truman College, Chicago, IL 60640, USA.
^†† Present address: Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
^‡‡ Present address: Program in Systems Immunology and Infectious Disease Modeling, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bldg. 33, Rm. 3W20B.4, 33 North Drive, MSC-8180, Bethesda, MD 20892, USA.
^§§ To whom correspondence should be addressed. E-mail: fraseri@niaid.nih.gov

要約 : Toll様受容体（TLR）経路を介するマクロファージの活性化によって、免疫応答を統合する多岐にわたるサイトカインとメディエーターが産生される。このような応答が引き起こし得る炎症は、プロスタグランジンE₂など環状アデノシン一リン酸（cAMP）産生を誘導する化合物によって抑制することができる。cAMPアナログおよび多重遺伝子のRNA干渉（RNAi）を用いたこれまでの実験によって、我々はcAMPの主要な抗炎症作用は特にcAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）によって媒介されることを明らかにした。さらに、PKAアンカリングの選択的阻害薬、タイムラプス顕微鏡観察およびRNAiスクリーニングの結果から、PKAの作用には異なる機構が存在することが示唆された。我々は、腫瘍壊死因子-αをコードする遺伝子の発現の抑制に、Aキナーゼアンカータンパク質95が特異的な役割を果たすことを明らかにした。この発現抑制には、核因子κB阻害因子キナーゼ（IκBキナーゼ）が標的とする領域に隣接する部位での、PKAによるp105（Nfkb1としても知られる）のリン酸化が関与していた。これらのデータは、マクロファージにおけるTLR4とcAMP経路のクロストークが、特異的なキナーゼのプールを別個の基質に向けるPKA依存性足場タンパク質によって統合されることを示唆する。