治療標的EfbB3：ErbB受容体‐PI3K軸のリガンド誘導活性化における主要ノード

Sci. Signal., 30 June 2009
Vol. 2, Issue 77, p. ra31
[DOI: 10.1126/scisignal.2000352]

Birgit Schoeberl*, Emily A. Pace*, Jonathan B. Fitzgerald*, Brian D. Harms, Lihui Xu, Lin Nie, Bryan Linggi, Ashish Kalra, Violette Paragas, Raghida Bukhalid, Viara Grantcharova, Neeraj Kohli, Kip A. West, Magdalena Leszczyniecka, Michael J. Feldhaus, Arthur J. Kudla, and Ulrik B. Nielsen^†

Merrimack Pharmaceuticals, One Kendall Square, Building 700, Cambridge, MA 02139, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: unielsen@merrimackpharma.com

要約 : ErbBファミリー受容体の下流のシグナル伝達ネットワークは広くがん治療の標的とされてきたが、ErbBネットワークの異なる成分の相対的重要性の理解は簡単ではない。ErbB-ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）軸の組み合わせによるリガンド誘導性の活性化を阻害する至適治療法を探るために、最も有効なErbBリガンドおよび既知または新規のErbB阻害薬を特定するErbBシグナル伝達ネットワーク計算モデルを構築した。感度分析の結果、ErbB3またはEGFR（上皮増殖因子受容体）と結合できるリガンドに応答する主要ノードとしてErbB3が特定された。本稿では、マウスで異種移植腫瘍の増殖を抑えるヒトモノクローナル抗体MM-121について述べる。モデルによってシミュレーションされた阻害薬データも示すように、MM-121は他のErbBを標的とする治療とは異なる様式でErbB3のリン酸化を強力に阻害する。MM-121はシステムアプローチによってデザインされた新規の抗癌剤であり、過剰発現または変異したがん遺伝子を標的とする従来の治療法では効率的治療が見込めない、ErbBシグナル伝達ネットワーク組み合わせによるリガンド誘導活性化に起因するがんを有する患者にとって、ベネフィットが期待できる。