SIK1は、LKB1をp53依存性アノイキスに共役させてがんの転移を抑制する

Sci. Signal., 21 July 2009
Vol. 2, Issue 80, p. ra35
[DOI: 10.1126/scisignal.2000369]

Hailing Cheng^1,2, Pixu Liu^1,2*, Zhigang C. Wang^1,3*, Lihua Zou^1,3*, Stephanie Santiago^1,2, Victoria Garbitt^1,2, Ole V. Gjoerup⁴, J. Dirk Iglehart^1,3, Alexander Miron^1,3, Andrea L. Richardson^1,3, William C. Hahn^{5,6,7 †}, and Jean J. Zhao^{1,2,3 †}

¹ Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.
⁴ Molecular Virology Program, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA 15213, USA.
⁵ Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁷ Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail:jean_zhao@dfci.harvard.edu (J.J.Z) and william_hahn@dfci.harvard.edu (W.C.H.)

要約 : 細胞の接着不全に起因するアポトーシスのサブタイプであるアノイキスに対する耐性は、悪性形質転換および転移がんの発生に寄与する。いくつかの証拠によって、p53がアノイキスにおいて重要な役割を担うことが示されているが、細胞の脱離をp53に結び付ける経路はわかっていない。本研究では、キノーム（kinome）規模での機能喪失スクリーニングを利用して、p53依存性アノイキスの調節因子としてセリンスレオニンキナーゼSIK1（salt-inducible kinase 1、塩誘導性キナーゼ）を同定した。SIK1を不活性化すると、アノイキスにおけるp53の機能が損なわれ、細胞の足場非依存性増殖が可能になった。in vivoでは、SIK1の欠損によって、肺での微小転移として考えられる転移性の播種と散在性細胞の生存が促進された。p53依存性アノイキスを促進して足場非依存性増殖、マトリゲル浸潤および転移能を抑制する際には、機能的なSIK1の存在がLKB1キナーゼの活性に欠かせない。ヒトのがんの場合に、3つの独立した乳がんのコホート集団では、SIK1をコードする遺伝子の発現低下は遠位性転移の発生と密接に関連していた。これらの知見を考え合わせると、SIK1はLKB1をp53依存性アノイキスに結び付け、転移を抑制することが示唆される。