腫瘍形成時のp19^Arf欠損がもたらすp53非依存性の異なる結果

Sci. Signal., 18 August 2009
Vol. 2, Issue 84, p. ra44
[DOI: 10.1126/scisignal.2000053]

Zhenbang Chen^1,2*, Arkaitz Carracedo^1,2, Hui-Kuan Lin^2†, Jason A. Koutcher³, Nille Behrendt², Ainara Egia^1,2, Andrea Alimonti^1,2, Brett S. Carver⁴, William Gerald², Julie Teruya-Feldstein², Massimo Loda⁵, and Pier Paolo Pandolfi^1,2‡

¹ Cancer Genetics Program, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Departments of Medicine and Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, New Research Building, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Sloan-Kettering Institute, 1275 York Avenue, New York, NY 10021, USA.
³ Departments of Medicine, Radiology and Medical Physics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Sloan-Kettering Institute, New York, NY 10021, USA.
⁴ Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021, USA.
⁵ Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
* Present address: Department of Biochemistry and Cancer Biology, Meharry Medical College, 1005 Dr. D. B. Todd Jr. Boulevard, Nashville, TN 37208-3599, USA.
† Present address: Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: ppandolf@bidmc.harvard.edu

要約 : 腫瘍抑制因子p19^Arfに関して報告されている機能の1つとしてp53の安定化があり、これによって発がん性の侵襲に応答する際の重要なチェックポイントを提供している。Ptenが急減すると、安全装置としてはたらく老化応答の一環としてp19^Arf、p53、およびp21タンパク質の量が増大する。本稿では、前立腺上皮におけるp19^Arfの欠損が、Pten欠損マウスの前立腺がん表現型を促進せず、むしろ部分的に抑制することを報告する。さらに、Pten-p19^Arf二重変異マウスの前立腺においては、細胞老化に加えて、前がん状態にある腺の数の減少が観察された。前立腺上皮および初代培養マウス胚性線維芽細胞（MEF）の両方において、Pten欠損時にみられるp53タンパク質量の増大は、p19^Arfの同時欠損による影響を受けなかった。しかし、前立腺上皮の場合とは対照的に、Pten欠損MEFにおけるp19^Arfの欠損は、p53量の増大には影響しないものの、細胞老化を消失させ、過剰増殖および形質転換を促進した。Pten欠損マウスの前立腺におけるp19^Arfの欠損の効果と一致して、ヒト前立腺がんでは、PTENの欠損はp14ARF（マウスのp19^Arfに相当するヒト腫瘍抑制因子）の欠損を伴わなかった。総括すると、これらの実験結果によって、p53経路に依存しないPten欠損時の前立腺がんとMEFでは、p19^Arfの不活性化によって異なる結果がもたらされることがわかる。