がん遺伝子依存の持続に必要なのはMet活性化経路の一サブセットのみ

Sci. Signal., 8 December 2009
Vol. 2, Issue 100, p. ra80
[DOI: 10.1126/scisignal.2000643]

Andrea Bertotti¹, Mike F. Burbridge^2*, Stefania Gastaldi^1*, Francesco Galimi^1*, Davide Torti^1*, Enzo Medico³, Silvia Giordano¹, Simona Corso¹, Gaëlle Rolland-Valognes⁴, Brian P. Lockhart⁴, John A. Hickman², Paolo M. Comoglio^1†, and Livio Trusolino^1†

¹ Division of Molecular Oncology, Institute for Cancer Research and Treatment (IRCC), University of Torino Medical School, 10060 Candiolo (Torino), Italy.
² Cancer Research and Drug Discovery, Institut de Recherches Servier, 78290 Croissy-sur-Seine, France.
³ Laboratory of Functional Genomics, The Oncogenomics Center, Institute for Cancer Research and Treatment (IRCC), University of Torino Medical School, 10060 Candiolo (Torino), Italy.
⁴ Division of Molecular Pharmacology and Pathophysiology, Institut de Recherches Servier, 78290 Croissy-sur-Seine, France.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: livio.trusolino@ircc.it (L.T.) and paolo.comoglio@ircc.it (P.M.C.)

要約 : 腫瘍の発現および進行には多くの遺伝的およびエピジェネティックな損傷の蓄積が必要である。しかし、がん細胞がこれらの損傷の一つのみに依存して悪性を維持し、この依存性の結果、腫瘍遺伝子を不活性化すると腫瘍が退縮する場合がある（「癌遺伝子依存」）。形質転換された表現型において作動する多くのネットワークのうちどのノードががん遺伝子の無効化に対するこの応答を特異的に媒介するかを決定することは、がんの脆弱性を特定する上で極めて重要である。本研究では、Met受容体を主要モデル系として用いて、がん遺伝子である受容体チロシンキナーゼに依存する多様ながん細胞について、多重リン酸化プロテオミクス、全ゲノム発現プロファイリングおよび機能解析を組み合わせた。Metの遮断はMet下流シグナルのうち限られたサブセットのみに影響を及ぼし、Met下流のいくつかの経路にはほとんど、あるいは全く影響が見られなかったのに対して、Rasまたはホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）の下流の伝達因子や転写エフェクターの限定された経路特異的転写応答特性群のみが不活性化された。別の細胞状況では、上皮増殖因子受容体の阻害によっても類似の転写応答特性群が発生するので、受容体の種類や組織起源に非依存的と思われる定型化反応が示唆される。生物学的には、Metの阻害により細胞周期が停止した。Ras依存性シグナルおよびPI3K依存性シグナルの阻害によっても細胞周期が停止し、RasまたはPI3Kシグナル伝達を活性化すると、Metが阻害されている細胞は増殖した。これらの知見から、治療応答の決定因子としてRasおよびPI3K経路が関わり、受容体チロシンキナーゼによって調節され、がんにおいて活性な多数のがん遺伝子ネットワークのうち、「優性」なノードと「劣性」なノードが明らかになった。