アポトーシス小体によるマイクロRNA-126の送達はCXCL12依存性の血管保護作用を誘導する

Sci. Signal., 8 December 2009
Vol. 2, Issue 100, p. ra81
[DOI: 10.1126/scisignal.2000610]

Alma Zernecke^1,2*†, Kiril Bidzhekov^1*, Heidi Noels^1*, Erdenechimeg Shagdarsuren¹, Lin Gan³, Bernd Denecke³, Mihail Hristov¹, Thomas Köppel⁴, Maliheh Nazari Jahantigh¹, Esther Lutgens^1,5, Shusheng Wang⁶, Eric N. Olson⁶, Andreas Schober¹, and Christian Weber^1,5†

¹ Institute of Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), RWTH Aachen University, 52074 Aachen, Germany.
² Rudolf-Virchow-Center-DFG Research Center for Experimental Biomedicine, University of Würzburg, 97080 Würzburg, Germany.
³ Interdisciplinary Centre for Clinical Research BIOMAT, Department of Vascular Surgery, RWTH Aachen University, 52074 Aachen, Germany.
⁴ Department of Vascular Surgery, RWTH Aachen University, 52074 Aachen, Germany.
⁵ Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), University of Maastricht, 6200 MD Maastricht, the Netherlands.
⁶ Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-9148, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: cweber@ukaachen.de (C.W.) and alma.zernecke@virchow.uni-wuerzburg.de (A.Z.)

要約 : アポトーシスは胚発生および出生後の細胞の恒常性において重要な過程であり、アポトーシス小体と呼ばれる膜に由来する微小胞の切り離しsheddingが関係している。組織損傷に応答して、CXCケモカインCXCL12とその受容体CXCR4がアポトーシスに対抗し、前駆細胞を動員する。今回われわれは、内皮細胞由来のアポトーシス小体がアテローム性動脈硬化の際に形成され、傍分泌の警告シグナルをレシピエントである血管細胞に伝え、CXCL12の生成の引き金となることを明らかにした。CXCL12の生成はマイクロRNA-126（miR-126）が媒介した。これはアポトーシス小体に豊富に含まれ、Gタンパク質（ヘテロ三量体のグアノシン三リン酸結合タンパク質）共役型受容体（GPCR）シグナル伝達の阻害タンパク質である、Gタンパク質シグナル伝達制御因子16（RGS16）の機能を抑えていた。これによって、CXCR4（1種のGPCR）は、CXCL12の生成を増大させる自己調節性フィードバックループの引き金となる。アポトーシス小体またはmiR-126の投与はアテローム性動脈硬化を抑制し、Sca-1⁺前駆細胞の取込みを促進し、様々なアテローム性動脈硬化のマウスモデルにプラークの安定性という特性を与えた。この研究によって、健康や疾患において、動脈硬化以外の組織修復や恒常性が関わる状況における前駆細胞の動員にまで拡大する可能性のあるマイクロRNAの機能が明らかになった。