神経科学　興奮にさらなる実体を

Sci. Signal., 10 February 2009
Vol. 2, Issue 57, p. ec46
[DOI: 10.1126/scisignal.257ec46]

John F. Foley

要約 ： サブスタンスP（SP）は、SP作動性陽イオンチャネル電流（ISP）を介してニューロンの緩徐な興奮を引き起こす神経ペプチドである。この緩徐な興奮に関与する機構は、チャネルの正体も含めて不明である。Luらは、ニューロンの陽イオンチャネルであるNALCNが、SPの作用の仲介において果たす役割を検討した。パッチクランプ記録によって、野生型（WT）マウスの海馬錐体ニューロンではSPに応答して内向きNa⁺電流が発生し、この電流はSPのGタンパク質共役型受容体TACR1のアンタゴニストによって遮断されたが、Nalcn^-/-マウスではSPに対する応答がみられないことが示された。Nalcn^-/-ニューロンの応答は、Nalcnをコードするプラスミドの導入によりレスキューされた。GTPまたはGDPのアナログを用いて、Gタンパク質をそれぞれ「オン」または「オフ」のコンホメーションに固定しても、ISPに対する影響はなかったことから、TACR1はISPに必要であるが、通常のGタンパク質シグナル伝達は必要ないことが示唆された。Srcファミリーチロシンキナーゼ（SFK）阻害剤のPP1はニューロンにおいてISPを遮断したが、SFK活性化因子は内向き電流（ISrc）を誘発し、この電流がプラトーに達するとニューロンはSPに応答しなくなった。Nalcn^-/-マウスのニューロンでは、ISrcは発生しなかった。WTマウスの腹側被蓋野ドパミン作動性ニューロンにおける活動電位はSPによって上昇したが、Nalcn^-/-マウスでは電位上昇はみられず、SPが媒介するニューロン興奮性の調節におけるNALCNの役割が証明された。TACR1とNALCNを発現しているHEK 293T細胞では、大きなISPは検出されなかった。しかし、タンパク質UNC-80の遺伝子は他の種においてNalcnと相互作用するとされ、これまで特性がわかっていなかったこのUNC-80が同時発現すると、細胞はSPに応答するようになり、これはPP1によって遮断可能であった。これらのデータを総合すると、NALCNは、UNC-80が関与するGタンパク質非依存性でSrc依存性の様式でSPによって活性化される陽イオンチャネルであることが示唆される。