ホスホイノシチド3-キナーゼp110βの活性：代謝および乳腺がんに重要な役割を果たすが、発生では役割はない

Sci. Signal., 9 September 2008
Vol. 1, Issue 36, p. ra3
[DOI: 10.1126/scisignal.1161577]

Elisa Ciraolo¹, Manuela Iezzi², Romina Marone³, Stefano Marengo¹, Claudia Curcio⁴, Carlotta Costa¹, Ornella Azzolino¹, Cristiano Gonella¹, Cristina Rubinetto¹, Haiyan Wu⁵, Walter Dastru⁶, Erica L. Martin⁷, Lorenzo Silengo¹, Fiorella Altruda¹, Emilia Turco¹, Letizia Lanzetti⁸, Piero Musiani², Thomas Ruckle⁹, Christian Rommel⁹, Jonathan M. Backer⁵, Guido Forni⁴, Matthias P. Wymann³, and Emilio Hirsch¹*

¹ Department of Genetics, Biology and Biochemistry, Molecular Biotechnology Center, University of Torino, Via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
² Aging Research Centre, G. d’Annunzio University Foundation, 66013 Chieti, Italy.
³ Department of Biomedicine, Institute of Biochemistry and Genetics, University of Basel, Mattenstrasse 28, CH-4058 Basel, Switzerland.
⁴ Department of Clinical and Biological Sciences, Molecular Biotechnology Center, University of Torino, via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
⁵ Department of Molecular Pharmacology, Albert Einstein College of Medicine, 10461 Bronx, NY, USA.
⁶ Department of Chemistry IFM, Molecular Imaging Center, University of Torino, Via Nizza 52, 10126 Torino, Italy.
⁷ Department of Anesthesia and Critical Care, University of Torino, Corso Dogliotti 14, 10126 Torino, Italy.⁸ Dipartimento di Scienze Oncologiche, Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro, University of Torino, Strada Provinciale 142, 10060 Candiolo, Torino, Italy.⁹ Merck Serono S.A., Geneva Research Center, CH-1202 Geneva, Switzerland.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: emilio.hirsch@unito.it

要約 : ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）経路は、代謝と細胞増殖の制御にとって重要である。PI3Kの異なる触媒サブユニットが異なる役割を果たすことが知られているが、p110β（PIK3CB遺伝子の産物）のin vivoでの特異的な機能は明らかではない。今回、我々は、触媒作用に関して不活性なPIK3CB^K805R 変異体を発現する変異マウスが、成体まで生存したものの、成長遅延を呈し、加齢に伴って軽度のインスリン抵抗性をなったことを示す。p110βの機能の薬理学的および遺伝学的解析から、p110βの触媒活性は、ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）共役型受容体の下流のPI3Kシグナル伝達および長期的なインスリンシグナル伝達の維持に必要なことが明らかになった。さらに、ERBB2誘導性の腫瘍発生モデルでは、PIK3CB^K805Rマウスは抵抗性を示した。これらの結果は、糖尿病およびがんにおけるp110βの触媒活性の予想外の役割を示唆し、治療介入につながる道が開いた。