Akt1‐eNOS軸がin vivoでのキナーゼ‐基質関係の特異性を説明する

Sci. Signal., 4 August 2009
Vol. 2, Issue 82, p. ra41
[DOI: 10.1126/scisignal.2000343]

Michael Schleicher¹, Jun Yu¹, Takahisa Murata², Berhad Derakhshan¹, Dimitriy Atochin³, Li Qian³, Satoshi Kashiwagi³, Annarita Di Lorenzo¹, Kenneth D. Harrison¹, Paul L. Huang^3*, and William C. Sessa^1*

¹ Department of Pharmacology and Vascular Biology and Therapeutics Program, Amistad Building, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
² Department of Veterinary Pharmacology, Graduate School of Agriculture and Life Sciences, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan.
³ Cardiovascular Research Center and Cardiology Division, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02129, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: huangp@helix.mgh.harvard.edu (P.L.H.) and william.sessa@yale.edu (W.C.S.)

要約 : Akt1は生体内の多くの機能にとって極めて重要であるが、関与する細胞特異的基質ははっきりしていない。今回、我々は、内皮の一酸化窒素合成酵素（eNOS）上の重要なAkt1リン酸化部位（セリン1176）をアスパラギン酸あるいはアラニン置換して「構成的に活性化」または「低活性化」させ、そのノックイン変異（knock-in mutations）を有するAkt1欠損マウス（Akt1^-/-マウス）を作製することによって、eNOSのAkt1基質としての重要性について検討した。eNOS変異はAkt1^-/-マウスのいくつかの表現型には影響を及ぼさなかったが、Akt1^-/-マウスと構成的活性型eNOSを有するマウスを交配するとAkt1^-/-マウスの特徴である生後血管新生不全が回復した。しかし、低活性型eNOS変異マウスとの交配では回復しなかった。この遺伝的回復によって、in vivoおよびin vitroでの低酸素誘導因子1α（HIF-1α）の安定化とHIF-1α応答性遺伝子の発現の増大が認められた。このように、Akt1は主にeNOSのリン酸化およびNO依存的シグナル伝達を介して血管新生を調節する。