PTENによる腫瘍抑制には、PKR-eIF2αリン酸化経路の活性化が必要である

Sci. Signal., 22 December 2009
Vol. 2, Issue 102, p. ra85
[DOI: 10.1126/scisignal.2000389]

Zineb Mounir^1,2, Jothi Latha Krishnamoorthy¹, Gavin P. Robertson³, Donalyn Scheuner⁴, Randal J. Kaufman⁴, Maria-Magdalena Georgescu⁵, and Antonis E. Koromilas^1,6*

¹ Lady Davis Institute for Medical Research, Sir Mortimer B. Davis-Jewish General Hospital, Montreal, Quebec, Canada H3T 1E2.
² Division of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada H3A 1A3.
³ Department of Pharmacology, The Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA.
⁴ Biological Chemistry and Internal Medicine and the Howard Hughes Medical Institute, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁵ Department of Molecular Genetics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
⁶ Department of Oncology, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada H2W 1S6.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: antonis.koromilas@mcgill.ca

要約 : 真核生物の翻訳開始因子2（eIF2）のaサブユニットのSer⁵¹のリン酸化によるタンパク質合成の阻害は、さまざまな形態のストレスに応答してひとつのキナーゼファミリーが活性化した結果として起こる。eIF2αのリン酸化の影響の一部は細胞保護的に作用するが、RNA依存性プロテインキナーゼ（PKR）によるeIF2αのリン酸化の大部分は、アポトーシス促進および腫瘍抑制に作用する。PTEN（Phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome 10）は、多種なヒトがんで変異または欠失している腫瘍抑制タンパク質であり、ホスファターゼ依存性および非依存性の経路を介する複数の機能を持つ。本稿では、eIF2αリン酸化経路がPTENの下流に存在することを示す。ヒトメラノーマ細胞のPTENの不活性化はeIF2αのリン酸化を低下させたが、PTENヌル変異をもつヒトグリオブラストーマ、または、前立腺がん細胞を野生型PTENまたはホスファターゼ欠損型PTEN変異体で再構成するとPKR活性およびeIF2αリン酸化を誘導した。PTENの抗増殖作用およびアポトーシス促進作用は、PKRを欠失またはリン酸化欠損変異型eIF2αを持つマウス胚性線維芽細胞では損なわれた。eIF2αのリン酸化に至る経路の誘導には、PTENの無傷のPDZ結合モチーフが必要である。これらの知見は、PTENによる腫瘍抑制と、ホスホイノシチド3'キナーゼシグナル伝達に対するPTENの作用とは独立したタンパク質合成阻害との間にある関連を確立するものである。