脳内皮細胞のPRMT5-ANGPTL4軸は小脳抑制性シナプス形成と運動協調性を制御する

SCIENCE SIGNALING
20 Oct 2026 Vol 19, Issue 960
DOI: 10.1126/scisignal.aed6605

Jinjin Lu^{1, 2, †}, Yizhe Zhang^{1, 3, †}, Yijie Hao¹, Huimin Ning¹, Zizhao Fan^{1, 4}, Shiqiang Hao^{1, 4}, Yaxiong Cui⁵, Yuying Han¹, Yunting Cai¹, Wenjia Liu¹, Haiou Ao^{1, 6}, Shunshun Xiu^{1, 6}, Jun Wang^{1, 3, 6, *}, Xiao Yang^{1, 2, *}

1. ¹ State Key Laboratory of Medical Proteomics, National Center for Protein Sciences (Beijing), Beijing 102206, China.
2. ² School of Basic Medical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
3. ³ Nanhu Laboratory, State Key Laboratory of Biomedical Analysis (SKLBA, also known as National Center of Biomedical Analysis), Beijing 100039, China.
4. ⁴ School of Life Sciences, Hebei University, Baoding 071000, China.
5. ⁵ State Key Laboratory of Membrane Biology, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, IDG/McGovern Institute for Brain Research, Beijing Frontier Research Center of Biological Structure, School of Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
6. ⁶ School of Basic Medical Sciences, Anhui Medical University, Hefei, Anhui 230032, China.
7. † These authors contributed equally to this work.
8. * Corresponding author. Email: wangjun1@bmi.ac.cn (J.W.); yangx@bmi.ac.cn (X.Y.)

Editor’s summary

脳内の血管系と神経系のクロストークは、それらの発達と機能を促進する。Luらは、運動制御を統合する脳領域の適切な接続性を支持する、血管特異的な機構を同定した（BonanomiによるFocusも参照）。マウス脳内皮細胞では、メチルトランスフェラーゼのPRMT5が、血管リモデリング因子ANGPTL4をコードする遺伝子の発現をエピジェネティックに抑制した。内皮細胞のPRMT5を欠損したマウスでは、分泌型ANGPTL4の量が多く、その結果小脳への抑制性シナプス入力が増加し、進行性の運動障害が引き起こされた。これらの結果は、神経発達における血管由来の機構を明らかにするものであり、運動障害の治療に示唆を与える可能性がある。—Leslie K. Ferrarelli

要約

脳血管系は中枢神経系の機能に不可欠である。今回われわれは、雄マウスにおいて、内皮細胞のアルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5が適切な抑制性シナプス形成と運動協調性を促進する、脳血管シグナル伝達軸を見出した。マウスにおける脳血管内皮細胞特異的なPrmt5欠失により、プルキンエ細胞への過剰な抑制性シナプス入力と進行性の運動障害が発生した。機構的には、Prmt5が欠損すると、ヒストンH3のArg⁸およびヒストンH4のArg³の対称性ジメチル化の減少が、Angptl4プロモーターでのヒストンH3のLys⁹のアセチル化増加と同時に生じることによって、分泌型アンジオクラインANGPTL4をコードする遺伝子の発現がエピジェネティックに増加した。条件的にPrmt5を欠損したマウスでは、脳内皮のAngptl4欠失によって、プルキンエ細胞への抑制性シナプス入力が正常化し、運動協調性が部分的に回復した。総合すると、これらの結果は、内皮細胞のPRMT5-ANGPTL4軸が、小脳の抑制性回路および運動機能の主要な制御因子であることを明らかにしており、運動協調性障害の治療標的としての脳血管機構を際立たせている。