サブユニットの改変が炎症性サイトカインとして働くヒトインターロイキン39の産生を可能にする

SCIENCE SIGNALING
3 Nov 2026 Vol 19, Issue 962
DOI: 10.1126/scisignal.adw9746

Chantal J. Bergmann¹, Carla K. Ambrosius¹, Amar Hadzic^{2, 3, 4}, Anna Kerle¹, Jonathan Held¹, Rosa J. Weidenspointner¹, Nathalie Haft¹, Karen Hildenbrand¹, Sebastian Theurich^{2, 3, 4}, Martin Zacharias¹, Matthias J. Feige^{1, 5, *}

1. ¹ Center for Functional Protein Assemblies (CPA), Department of Bioscience, TUM School of Natural Sciences, Technical University of Munich, Garching, Germany.
2. ² Cancer and Immunometabolism Research Group, Gene Center, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany.
3. ³ Department of Medicine III, LMU University Hospital, LMU Medizin, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany.
4. ⁴ German Cancer Consortium (DKTK), Munich Site, and German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany.
5. ⁵ Center for Translational Cancer Research (TranslaTUM), Technical University of Munich, Munich, Germany.
6. * Corresponding author. Email: matthias.feige@tum.de

Editor’s summary

インターロイキン39（IL-39）は、IL-23αサブユニットとEBI3サブユニットからなるヘテロ二量体であり、マウスでは炎症と関連するが、ヒトにも存在するかどうかは議論の余地がある。Bergmannらは、ヒト細胞ではIL-39はそのままでは産生されないが、IL-39のサブユニットであるIL-23αとEBI3を改変すればヘテロ二量体として分泌可能であることを明らかにした。改変型ヒトIL-39は受容体サブユニットIL-23Rおよびgp130とin vitroで結合し、初代培養ヒト免疫細胞において炎症性シグナル伝達を刺激した。これらの知見は、ヒトにおいてIL-39が自然に産生されるかどうかという問いを解決しないが、サイトカインを改変することによって内在性受容体を介して免疫応答を調節できる可能性を実証するものである。—Annalisa M. VanHook

要約

インターロイキンは、免疫応答を調節するシグナル伝達タンパク質である。防御的および病理学的免疫を理解し調節するには、ヒトインターロイキンの種類の幅、関連する受容体、シグナル伝達経路、機能を明確にすることが不可欠である。インターロイキン39（IL-39）は、IL-23αサブユニットとEBI3サブユニットからなるヘテロ二量体であり、マウスでは炎症性サイトカインとして報告されているが、ヒトインターロイキンにも同様のインターロイキンが存在するかどうかには議論の余地が残る。本研究でわれわれは、ヒト細胞においてはそのままではIL-23αとEBI3からIL-39は形成されないことを示した。コンピュータモデリングと実験的手法を組み合わせ、ヒトIL-23α:EBI3ヘテロ二量体を不安定化する構造的特徴を特定した。これらを手がかりにして、われわれはヒトIL-23αおよびEBI3を合理的に改変し、ジスルフィド結合で架橋されたヘテロ二量体が形成されて細胞から分泌されるようにした。この改変型サイトカインは、初代培養ヒト免疫細胞において、受容体サブユニットIL-23Rおよびgp130と会合し、転写制御因子STAT1およびSTAT3のリン酸化を刺激し、結果的に炎症性サイトカインの分泌を引き起こした。まとめると、これらの知見は、ヒトIL-39の生合成が制限されていることを明らかにし、その制限が分子改変によって克服できることを示すものである。この研究は、合理的なサイトカイン改変によって有効な免疫シグナル伝達タンパク質を産生できる可能性を浮き彫りにし、ヒト免疫においてIL-39の潜在的な役割をより詳しく解明するための基礎となる。