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末梢血NK細胞のTim-3シグナル伝達が母体胎児間の免疫寛容を促進し流産を抑制する

Tim-3 signaling in peripheral NK cells promotes maternal-fetal immune tolerance and alleviates pregnancy loss

Research Article

Sci. Signal. 26 Sep 2017:
Vol. 10, Issue 498, eaah4323
DOI: 10.1126/scisignal.aah4323

Yanhong Li1,2,3,*, Jiayuan Zhang4,*, Di Zhang1,2,3, Xiaowu Hong5, Yu Tao1, Songcun Wang1,2,3, Yuanyuan Xu1, Hailan Piao1, Weijie Yin4, Min Yu1,6, Yin Zhang1,7, Qiang Fu1, Dajin Li1,2,3, Xing Chang4,†, and Meirong Du1,2,3,†

1 Laboratory for Reproductive Immunology, Hospital of Obstetrics and Gynecology, Fudan University Shanghai Medical College, Shanghai 200011, China.
2 Key Laboratory of Reproduction Regulation of National Population and Family Planning Commission, Shanghai Institute of Planned Parenthood Research, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai 200032, China.
3 Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai 200011, China.
4 Key Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Health Sciences, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine and Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China.
5 Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China.
6 In Vitro Fertilization-Embryo Transfer Center, Hospital of Obstetrics and Gynecology, Fudan University Shanghai Medical College, Shanghai 200011, China.
7 Department of Obstetrics, Hospital of Obstetrics and Gynecology, Fudan University Shanghai Medical College, Shanghai 200011, China.

† Corresponding author. Email: changxing@sibs.ac.cn (X.C.); mrdu@fudan.edu.cn (M.D.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
臨床的に確認される妊娠の約15%で流産が生じ、それらの事象の50%以上には母体胎児間の免疫寛容の喪失が寄与している。われわれは、ナチュラルキラー(NK)細胞におけるI型膜タンパク質であるT細胞免疫グロブリン‐ムチン含有タンパク質3(Tim-3)によるシグナル伝達が、妊娠初期に不可欠な保護的役割を果たすことを見出した。末梢血NK(pNK)細胞上のTim-3の存在量は妊娠初期3ヵ月に一過性に増加し、これはインターロイキン-4(IL-4)−シグナル伝達性転写因子6(STAT6)およびプロゲステロンのシグナル伝達に依存していた。Tim-3+ pNK細胞は、抗炎症性サイトカインの産生および制御性T細胞(Tregs)の誘導などの免疫抑制活性を、トランスフォーミング増殖因子-β1(TGF-β1)依存的に示した。pNK細胞上のTim-3は、そのリガンドであるガレクチン-9(Gal-9)により活性化され、その結果c-Jun N末端キナーゼ(JNK)およびAKTというキナーゼによるシグナル伝達が生じる。反復流産(RM)がみられる患者では、pNK細胞上のTim-3存在量が減少し、Tim-3+ pNK細胞の免疫抑制活性が損なわれていた。RM患者由来のTim-3+ pNK細胞では正常妊娠ドナー由来のTim-3+ pNK細胞と比べ、特定の遺伝子座におけるDNAへの接近性が変化しており、これはアクセス可能なクロマチンリーダータンパク質を阻害することで回復した。さらに流産傾向があるNK細胞欠損マウスにおいて、Tim-3+ pNK細胞の移入は胎児死亡を減少させたが、Tim-3 pNK細胞は減少させなかった。まとめるとわれわれの所見から、母体胎児間の免疫寛容において、Tim-3-Gal-9シグナル伝達を介したpNK細胞による免疫調節が重要な役割を果たしていることが解明され、さらに、pNK細胞上のTim-3の存在量がRM診断のバイオマーカー候補であることが示唆された。

Citation: Y. Li, J. Zhang, D. Zhang, X. Hong, Y. Tao, S. Wang, Y. Xu, H. Piao, W. Yin, M. Yu, Y. Zhang, Q. Fu, D. Li, X. Chang, M. Du, Tim-3 signaling in peripheral NK cells promotes maternal-fetal immune tolerance and alleviates pregnancy loss. Sci. Signal. 10, eaah4323 (2017).

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