がん関連線維芽細胞はEML4-ALK駆動型肺がんにおいてインテグリンとMETの並列シグナル伝達によってALK阻害剤耐性を付与する

SCIENCE SIGNALING
23 Dec 2025 Vol 18, Issue 918
DOI: 10.1126/scisignal.ads7662

Qianqian Hu^{1, 2}, Lily L. Remsing Rix¹, Bina Desai^{2, 3}, Daria Miroshnychenko³, Xueli Li¹, Eric A. Welsh⁴, Bin Fang⁵, Gabriela M. Wright¹, Neelkamal Chaudhary⁶, Jodi L. Kroeger⁶, Robert C. Doebele⁷, John M. Koomen^{8, 9}, Eric B. Haura¹⁰, Andriy Marusyk^{3, 8}, Uwe Rix^{1, 8, *}

1. ¹ Department of Drug Discovery, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
2. ² Cancer Biology Ph.D. Program, University of South Florida, Tampa, FL 33620, USA.
3. ³ Department of Tumor Microenvironment and Metastasis, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
4. ⁴ Biostatistics and Bioinformatics Shared Resource, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
5. ⁵ Proteomics and Metabolomics Core, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
6. ⁶ Flow Cytometry Core, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
7. ⁷ Division of Medical Oncology, Department of Medicine, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, USA.
8. ⁸ Department of Oncologic Sciences, University of South Florida, Tampa, FL 33620, USA.
9. ⁹ Department of Molecular Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
10. ¹⁰ Department of Thoracic Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL 33612, USA.
11. * Corresponding author. Email: uwe.rix@moffitt.org

Editor's summary

非小細胞肺がん（NSCLC）は、腫瘍間質においてがん関連線維芽細胞（CAF）から分泌される成長因子により、発がん性融合タンパク質を標的とするALK阻害剤に対する耐性を生じることが多い。Huらは、CAFをNSCLC細胞と共培養したときに分泌された可溶性因子では、薬剤耐性が十分に説明されないことを見出した。CAFによって沈着した細胞外マトリックスタンパク質のフィブロネクチンが、NSCLC細胞上のインテグリンと物理的に結合し、活性化させた。インテグリン阻害剤を承認されたALK阻害剤または成長因子受容体阻害剤と併用すると、マウスにおいてより効果的に腫瘍成長が抑制された。これらの結果は、CAFがNSCLCにおいて薬剤耐性を促進するための二重の経路を明らかにしている。–Leslie K. Ferrarelli

要約

がん関連線維芽細胞（CAF）は、腫瘍の進行と薬剤耐性に関連する。今回われわれは、非小細胞肺がん（NSCLC）において、CAFと腫瘍細胞とのクロストークの基礎にある機構を検討した。EML4-ALK融合を有するNSCLC細胞株では、臨床的に用いられるチロシンキナーゼALKの阻害剤に対して、CAFを介する著しい薬剤耐性が認められた。CAF由来培養上清に対するアレイベースのサイトカインプロファイリングでは、この現象に寄与する主要因子は分泌された成長因子HGFであることが示され、その受容体であるMETを阻害すると、ALK阻害に対するパラクリン耐性が克服された。しかし、共培養時の細胞選択的標識プロテオームでは、フィブロネクチン-インテグリン経路のとくにインテグリンβ₁による、同程度重要な寄与も明らかになり、これは薬理学的阻害および細胞特異的サイレンシングまたはノックアウトによって確認された。METとインテグリンのシグナル伝達を同時に標的にすると、CAFと共培養したEML4-ALK⁺ NSCLC細胞においてALK阻害剤耐性が効果的に消失した。さらに、ALK阻害剤のアレクチニブとMET阻害剤のカプマチニブおよび／またはインテグリン阻害剤のcilengitideとの併用は、単剤投与よりも、同種移植マウスにおいて腫瘍成長を抑制する効果が高かった。以上の結果は、これまで理解されていなかった、CAF誘導性耐性をもたらすパラクリンとジャクスタクリンの並列機構の複雑な性質を明らかにするものであり、より効果的な治療法の開発に有用な情報をもたらす可能性がある。