トリプルネガティブ乳がんではmTORC2構成要素PRR5によるIQGAP1の安定化が分裂促進性のLINC01133-ERKシグナル伝達を媒介している

SCIENCE SIGNALING
10 Feb 2026 Vol 19, Issue 924
DOI: 10.1126/scisignal.adr4063

Zhenbo Tu^{1, *}, Leah Moses¹, Yi Hu¹, Sworaj Sapkota¹, Liza M. Quintana¹, Leismi Guerrero¹, George W. Bell², Antoine E. Karnoub^{1, 3, 4, 5, *}

1. ¹ Department of Pathology and Cancer Center, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
2. ² Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA 02142, USA.
3. ³ Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA 02138, USA.
4. ⁴ Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
5. ⁵ Boston Veterans Affairs Healthcare System, Boston, MA 02132, USA.
6. * Corresponding author. Email: ztu@bidmc.harvard.edu (Z.T.); akarnoub@bidmc.harvard.edu (A.E.K.)

Editor's summary

長鎖遺伝子間ノンコーディングRNAであるLINC01133の存在量が多くなると、mTORC2構成要素であるPRR5を介してトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の増殖が促進され、AKTシグナル伝達が活性化される。しかしTuらは、TNBCの細胞増殖を抑制するためにはAKT阻害薬のみでは有効でないことを明らかにした。AKTを活性化することに加え、LINC01133により安定化されたPRR5が、足場タンパク質IQGAP1をプロテアソームによる分解から保護し、ERKシグナル伝達の亢進をもたらしていた。複数のTNBC細胞株において、AKT阻害薬とERK阻害薬の併用がクローン性増殖および3次元スフェロイドにおける増殖を効果的に抑制したことは、これら薬剤の併用またはPRR5標的薬の開発が患者に有効である可能性を示唆している。—Leslie K. Ferrarelli

要約

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）には、その増殖と進展を阻害できる標的薬がない。長鎖遺伝子間ノンコーディングRNAであるLINC01133は、proline-rich protein 5（PRR5：PI3Kに依存せずmTORC2依存的にキナーゼAKTを活性化するmTORC2構成要素）の存在量を増加させることで、TNBCの病態形成を促進する。しかし本稿でわれわれは、PRR5はマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードもmTORC2依存的に刺激したことから、TNBC細胞増殖はAKT阻害薬単体に対して完全な感受性を示さないことを明らかにした。PRR5は、MAPキナーゼERKの活性化を促進するアダプタータンパク質であるIQGAP1と会合し、プロテアソームによるユビキチン依存性のIQGAP1分解を阻害した。ERKシグナル伝達は、2次元および3次元培養においてLINC01133を介したTNBCの増殖に不可欠であり、ERK阻害薬はAKTの阻害と相乗作用して、LINC01133誘導性TNBC細胞増殖を抑制した。さらに、TNBC患者の検体ではPRR5が特に豊富に存在し、その存在量はリン酸化ERKの存在量と相関していた。これらの結果から、LINC01133とPRR5の下流にあるmTORC2とERKシグナル伝達間のクロストークが明らかにされ、これがTNBCの治療標的になる可能性が示された。