SIRT2対Lck

SCIENCE SIGNALING
10 Feb 2026 Vol 19, Issue 924
DOI: 10.1126/scisignal.aeg1336

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: jfoley@aaas.org

I. Hamaidi, P. Cheng, S. Y. Jun, A. Manna, M.-H. Wang, A. Nguyen, I. Can, M. G. Zhang, O. O. Taylor, L. U. Lopez Bailon, B. Fang, B. Perez, B. C. Creelan, A. Marusyk, D. Shin, T. H. Hwang, A. E. Berglund, V. S. Shapiro, H. M. Ji, J. R. Conejo-Garcia, S. Kim, SIRT2-mediated deacetylation of LCK governs the magnitude of T cell receptor signaling. Nat. Immunol. 27, 213–224 (2026).

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脱アセチル化酵素SIRT2を阻害するとキナーゼLckの活性が上昇しT細胞受容体シグナル伝達が強化される。

T細胞受容体（TCR）複合体への抗原結合は、キナーゼLckによる細胞内モチーフのチロシンリン酸化をもたらす。その後、TCR近位シグナル伝達を媒介するアダプタータンパク質およびその他のチロシンキナーゼが動員され、Ca²⁺の動員、転写因子の活性化、およびT細胞活性化に必要な遺伝子発現を導く。Lckは細胞内に複数の形態で存在し、その完全な活性化には阻害性リン酸化チロシンの脱リン酸化が必要であり、これにより活性化チロシンの自己リン酸化が可能になる。TCR近位シグナル伝達分子の様々な翻訳後修飾がその活性を調節することに注目し、Hamaidiらは、T細胞活性化における脱アセチル化酵素SIRT2の潜在的な役割を調べた。マウスおよびヒトT細胞を用いた実験で、著者らは、SIRT2の欠損により、野生型細胞と比較して、TCR刺激細胞におけるCa²⁺の動員および下流のシグナル伝達が増強されることを見出した。さらに、SIRT2欠損細胞では活性型Lckの量が増加していた。免疫沈降法と質量分析法を用いた実験により、SIRT2はLckに結合してアセチルLys²²⁸を脱アセチル化し、モデリング研究に基づくと、これによりLckの閉じた不活性な構造が優先されることが示された。TCR刺激T細胞におけるSIRT2の欠損は、キナーゼERK1およびERK2、転写因子c-JunおよびNFATの核移行を増加させ、T細胞の活性化促進を導いた。マウスを用いた養子移入実験では、SIRT2欠損T細胞は抗原に応答して野生型T細胞よりも多く増殖し、エフェクターの産生量が増加していた。ヒト肺がん［非小細胞肺がん（NSCLC）および小細胞肺がん（SCLC）］生検から単離された疲弊した腫瘍浸潤リンパ球（TIL）におけるSIRT2の薬理学的阻害またはノックアウトは、TCR近位シグナル伝達とCa²⁺動員を回復させた。NSCLCおよびSCLCの患者由来異種移植モデルにおいて、SIRT2欠損TILを移植されたマウスは、対照TILを移植されたマウスと比較して腫瘍増殖の遅延を示した。これらの知見を合わせると、SIRT2を治療標的とすることで、TCRシグナル伝達を増加させ、T細胞を介した抗腫瘍応答を増強できる可能性が示唆される。