タンパク質デニトロシラーゼSCoR2は脂肪生成と脂肪蓄積を制御する

SCIENCE SIGNALING
23 Dec 2025 Vol 18, Issue 918
DOI: 10.1126/scisignal.adv0660

Nicholas M. Venetos¹, Colin T. Stomberski^{1, †}, Hua-Lin Zhou^{1, ‡}, Zhaoxia Qian¹, Precious J. McLaughlin¹, Puneet K. Bansal¹, John Feczko², Ilya Bederman², Hoa Nguyen¹, Alfred Hausladen¹, Joseph C. Schindler¹, Zachary W. Grimmett¹, Henri Brunengraber³, Richard T. Premont^{1, 4}, Jonathan S. Stamler^{1, 4, *}

1. ¹ Institute for Transformative Molecular Medicine, Department of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA.
2. ² Department of Genetics and Genome Sciences, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA.
3. ³ Department of Nutrition, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA.
4. ⁴ Harrington Discovery Institute, University Hospitals Cleveland Medical Center, Cleveland, OH 44106, USA.
5. * Corresponding author. Email: jss156@case.edu
6. † Present address: Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI 48109, USA.
7. ‡ Present address: Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Augusta University, Augusta, GA 30912, USA.

Editor's summary

トリグリセリド蓄積による白色脂肪組織の肥大と、過剰なde novo脂肪生成による肝臓の脂肪肝は、代謝への有害な作用を有する。Venetosらは、これらのプロセスは、白色脂肪組織と肝臓の異なるタンパク質標的からS-ニトロシル（SNO）基をデニトロシラーゼSCoR2が酵素的に除去することで促進されることを発見した。SCoR2を欠損したマウス、またはSCoR2阻害剤を投与されたマウスは、肝臓での脂肪酸酸化が増加し、脂肪組織の拡大が抑制されたため、肥満誘発性食から代謝的に保護された。さらに、SCoR2 mRNAまたはタンパク質量は、患者の肥満、脂肪細胞表面積、または脂肪肝疾患と相関していた。このように、SCoR2の活性は全般的な脂質代謝を蓄積と合成へと誘導するため、本デニトロシラーゼは肥満と脂肪肝の両方の治療標的となり得る。—Wei Wong

要約

脂質恒常性は、コエンザイムA（CoA）依存性アセチル化を逆転させるサーチュイン脱アセチル化酵素などの翻訳後修飾機構によって制御されている。本研究では、CoA依存性S-ニトロシル化を相殺する哺乳類のデニトロシラーゼ（SCoR2）が、脂肪蓄積と脂肪生成の両方を促進し、代謝の健康状態を損なうことを明らかにした。マウスでは、SCoR2タンパク質の存在量は体重と相関しており、SCoR2を欠損または薬理学的に阻害することで、食餌誘発性肥満と代謝機能不全関連脂肪肝疾患（MASLD）の両方を予防できた。脂肪細胞におけるSCoR2の欠損は、アクチン細胞骨格制御因子ミオシン9のS-ニトロシル化を促進し、脂肪生成促進転写因子PPARγ、SREBP1、およびCEBPαの活性を阻害して脂肪蓄積を抑制した。肝細胞において、SCoR2を介した脂肪生成酵素の脱ニトロシル化を阻害すると、脂肪合成が減少し、脂肪酸化が誘導された。ヒトでは、肥満関連多型がSCoR2 mRNA発現の上昇と関連しており、患者の脂肪組織および肝組織において、SCoR2タンパク質またはmRNAの量は脂肪細胞の大きさ、またはMASLDと直接相関していた。これらの結果は、SCoR2がサーチュインと同様に栄養代謝を制御し、肥満およびMASLDの潜在的な薬剤標的となることを示している。