DishevelledとAxinのDIXドメイン間の直接的なヘテロタイプ相互作用がβ-カテニンへのシグナル伝達を媒介する

Sci. Signal. 10 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 611, eaaw5505
DOI: 10.1126/scisignal.aaw5505

Kumpei Yamanishi^1,*, Marc Fiedler^2,*, Shin-ichi Terawaki³, Yoshiki Higuchi¹,†, Mariann Bienz^2,†, and Naoki Shibata^1,†

¹ Department of Picobiology, Graduate School of Life Science, University of Hyogo, 3-2-1 Koto, Kamigori-cho, Ako-gun, Hyogo 678-1297, Japan.
² Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, Francis Crick Avenue, Cambridge CB2 0QH, UK.
³ Graduate School of Science and Technology, Gunma University, 1-5-1 Tenjin-cho, Kiryu, Gunma 376-8515, Japan.

† Corresponding author. Email: shibach@sci.u-hyogo.ac.jp (N.S.); mb2@mrc-lmb.cam.ac.uk (M.B.); hig@sci.u-hyogo.ac.jp (Y.H.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

Wnt-β-カテニンシグナル伝達経路は、動物界全体にわたって胚発生と組織恒常性を調節する。この経路を介するシグナル伝達は、2つの細胞質多タンパク質複合体の相反する活性に決定的に依存する。すなわち、下流のエフェクターであるβ-カテニンを不安定化させるAxin破壊複合体と、Axin複合体を不活性化することによって、β-カテニンが核内に集積して転写スイッチを操作できるようにするDishevelledシグナロソームの2つである。これらの複合体は、AxinまたはDishevelledそれぞれのDIXドメインの動的な頭部‐尾部重合によって構築され、シグナル伝達エフェクターとの親和性を高める。Axinは、そのDIXドメインを介してDishevelledとも結合する。今回われわれは、AxinとDishevelledの2つのDIXドメイン間に形成される、ヘテロ二量体複合体の結晶構造を報告する。このヘテロタイプの界面は、それぞれのホモポリマーで認められる界面に類似するが、静電相互作用と水素結合のわずかな再編成を有し、ヘテロタイプの相互作用がホモタイプのAxin DIX相互作用より有利であることと一致している。最後に、細胞ベースのシグナル伝達アッセイによって、DishevelledキメラがAxinに結合できるDIX頭部または尾部表面を保持していれば、異種重合ドメインが機能的にDishevelledのDIXドメインの代わりを果たすことが示された。これらの結果から、DishevelledとAxinのDIXドメインを介する相互作用が、β-カテニンへのシグナル伝達に重要であることがわかる。

Citation: K. Yamanishi, M. Fiedler, S. Terawaki, Y. Higuchi, M. Bienz, N. Shibata, A direct heterotypic interaction between the DIX domains of Dishevelled and Axin mediates signaling to β-catenin. Sci. Signal. 12, eaaw5505 (2019)