TANK結合キナーゼをたたく複数の変異

Sci. Signal. 10 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 611, eaba4758
DOI: 10.1126/scisignal.aba4758

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

J. Ye, J. Cheung, V. Gerbino, G. Ahlsén, C. Zimanyi, D. Hirsh, T. Maniatis, Effects of ALS-associated TANK binding kinase 1 mutations on protein-protein interactions and kinase activity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 24517-24526 (2019).
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同じ病理学的転帰を伴うキナーゼTBK1のALS関連変異は、それぞれに異なるシグナル伝達経路に影響する。

要約

TANK結合キナーゼ1（TBK1）は、自然免疫応答、炎症、選択的オートファジー、細胞死に関与するセリン・スレオニンキナーゼである。構造的には、N末端キナーゼドメイン（KD）から順に、ユビキチン様ドメイン（ULD）、足場二量体化ドメイン（SDD）、C末端ドメインで構成されている。TBK1の活性化には、活性化ループのSer¹⁷²のリン酸化が必要であるが、TBK1の二量体化も必要だと考えられている。TBK1のよく特徴づけられた基質である転写制御因子IRF3は、ウイルス感染に応答してI型インターフェロン（IFN）をコードする遺伝子の発現を駆動する。TBK1をコードする遺伝子（Tbk1）の変異は孤発性および家族性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）の症例に関連することから、Yeらは、TBK1のすべてのドメインにわたる25のミスセンス変異の影響を調べた。TBK1欠損HEK293細胞で変異型キナーゼを発現させ、キナーゼの量、Ser¹⁷²のリン酸化、基質特異性、二量体化などのタンパク質間相互作用を測定した。全体としてこの解析では、ALSで同じ病態をもたらす別個の変異は、キナーゼ活性の阻害、基質特異性、二量体化、オートファジー受容体との相互作用など、それぞれに異なるレベルでTBK1に影響することが示された。ヘテロ二量体のアッセイでは、変異型TBK1タンパク質には野生型キナーゼに対するドミナントネガティブな作用がないことが示された。機能研究では、単量体TBK1でもキナーゼ活性が保持されることが示されたことから、二量体化は活性化に必須ではないが、二量体の形成によってTBK1の安定性とキナーゼ・基質間相互作用の効率が高まることが示唆された。Ser¹⁷²リン酸化の解析ではさらに、未同定の上流キナーゼによってTBK1が活性化されることが示唆された。まとめると、これらの知見はTBK1の調節と活性に関するわれわれの理解を深めるものであり、異なるTBK1変異を発現する動物モデルを用いればALSの疾患機序についての洞察が得られる可能性を示唆している。