変異α-シヌクレインはオートファジーを抑制する

SCIENCE SIGNALING
8 Jul 2025 Vol 18, Issue 894
DOI: 10.1126/scisignal.aea2255

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: lferrare@aaas.org

S. M. Son, F. H. Siddiqi, A. Lopez, R. Ansari, S. D. Tyrkalska, S. J. Park, T. Kunath, E. Metzakopian, A. Fleming, D. C. Rubinsztein, Alpha-synuclein mutations mislocalize cytoplasmic p300 compromising autophagy, which is rescued by ACLY inhibition. Neuron 113, 1908–1924.e13 (2025).

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F. Saudou, ACLY links mutant α-synuclein to metabolism, autophagy and neurodegeneration. Neuron 113, 1847–1849 (2025).

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パーキンソン病関連α-シヌクレインは細胞のアセチル化機構を乗っ取ることでオートファジーを阻害する。

パーキンソン病は、α-シヌクレインをコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。変異タンパク質は神経毒性を持つ線維を形成し、オートファジーが低下した細胞に蓄積する。Sonらは、変異α-シヌクレイン自体が細胞内アセチル化ランドスケープを操作することでオートファジーを阻害することを発見した（Saudouも参照）。ニューロンおよび中脳オルガノイドにおける疾患関連α-シヌクレイン変異体A53Tの発現は、キナーゼGSK3βを介してアセチルCoA産生酵素ACLYの活性化を亢進させた。ACLYはアセチルトランスフェラーゼp300を全般的に活性化する一方で、AMPKを介したp300のリン酸化を間接的に減少させた。その結果、p300は細胞質内に隔離され、mTORC1構成タンパク質raptorを含む細胞質に存在する基質のアセチル化が増加した。アセチル化されたraptorはmTORC1活性を刺激し、オートファジーを阻害した。ACLY阻害剤は、A53T発現細胞におけるp300の局在とmTORC1の活性を正常化し、トランスジェニックゼブラフィッシュおよびマウスにおいてオートファジーフラックス、α-シヌクレインのクリアランス、および神経細胞生存を改善した。これらの知見は、変異α-シヌクレインがオートファジーの制御を乗っ取り、自身の蓄積を促進するフィードフォワードループを形成すること、そして脳浸透性ACLY阻害剤の開発が患者の治療につながる可能性があることを明らかにしている。