後根神経節のGα相互作用タンパク質RGS4はマウス疼痛モデルにおいて分子的および行動的適応不全を維持する

SCIENCE SIGNALING
6 Oct 2026 Vol 19, Issue 958
DOI: 10.1126/scisignal.aed7175

Randal A. Serafini^{1, 2}, Bruno Giotti³, Alex Luebbers⁴, Kerri D. Pryce², Ilinca M. Giosan¹, Madden J. Tuffy¹, Jeffrey Zimering⁵, Aarthi Ramakrishan², Donghoon Lee³, Ekaterina Kintsurashvili¹, Feodora L. Bertherat², Neelakshi Patne¹, John F. Fullard³, Panos Roussos³, Li Shen², Mikel Garcia-Marcos^{4, 6}, Alexander M. Tsankov³, Venetia Zachariou^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Pharmacology, Physiology and Biophysics, Chobanian and Avedisian School of Medicine at Boston University, Boston, MA 02118, USA.
2. ² Nash Family Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
3. ³ Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
4. ⁴ Department of Biochemistry and Cell Biology, Chobanian and Avedisian School of Medicine at Boston University, Boston, MA 02118, USA.
5. ⁵ Department of Neurosurgery, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
6. ⁶ Department of Biology, College of Arts & Sciences, Boston University, Boston, MA 02115, USA.
7. * Corresponding author. Email: vzachar@bu.edu

Editor’s summary

神経障害性疼痛は、ニューロンの感受性を増大させるGタンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達の変化に関連する。Serafiniらは、後根神経節（DRG）のGα_i/q GTPase活性化タンパク質RGS4が、慢性過敏を促進することを見出した。雌雄マウスにおいて、末梢の炎症、化学療法、組織または神経の損傷に反応して、DRG内のRgs4の発現が増加した。RGS4は、神経抑制性GABA_B受容体の下流でGα_iのもう1つの結合パートナーと競合するなど、回復を促進する機構を制御することによって、DRG過敏を促進した。これらの結果は、疼痛を治療するためにGPCRシグナル伝達を標的とする精密医療薬の開発に有益な情報をもたらす可能性がある。—Leslie K. Ferrarelli

要約

Gタンパク質シグナル伝達調節因子4（RGS4）は、さまざまなGタンパク質共役受容体（GPCR）の機能的反応を調節するGαサブユニット相互作用タンパク質であり、侵害受容回路網のいくつかの構成要素に存在する。今回われわれは、腰部後根神経節（DRG）のRGS4が、マウスにおける慢性疼痛状態の維持に必要であることを見出した。Mrgprd⁺非ペプチド作動性C線維におけるRgs4ノックアウトにより、いくつかの急性および慢性損傷モデルにおいて感覚過敏が十分に減弱し、急性侵害受容反応には影響がなかった。持続的な末梢神経損傷を有するマウスの同側腰部DRGを用いた単一核RNAシーケンシングでは、機械的過敏から回復後のRgs4ノックアウトマウスにおいて、細胞サブセット特異的な遺伝子発現の変化が同定され、その中にはMrgprd⁺線維におけるGABA_B受容体をコードするGabbr2の変化が含まれた。RGS4は、ニューロン興奮性を抑制するGABA_B受容体シグナル伝達を調節するGα_i相互作用タンパク質（GINIP）と競合した。遺伝子改変マウスの解析から、RGS4とGINIPの相互作用における不均衡が、感覚過敏および慢性疼痛状態の維持に寄与することが示唆された。全体として、われわれの研究は、慢性疼痛モデルにおいて感覚過敏の維持を促進する、DRG内の重要なGタンパク質調節経路を明らかにするものである。