接着型Gタンパク質共役受容体の活性化機構を再検討する

SCIENCE SIGNALING
1 Sep 2026 Vol 19, Issue 953
DOI: 10.1126/scisignal.aeg6095

Demet Araç^* and Szymon P. Kordon

1. Department of Biochemistry and Molecular Biology, Neuroscience Institute, Institute for Biophysical Dynamics, Center for Mechanical Excitability, University of Chicago, Chicago, IL 60615, USA.
2. * Corresponding author. Email: arac@uchicago.edu

要約

接着型Gタンパク質共役受容体（aGPCR）は、大きなモジュール構造を有す細胞外領域（ECR）と保存された7回膜貫通（7TM）ドメインによって定義される、独特なGPCRファミリーである。これらのドメインによってaGPCRは、細胞間および細胞-マトリックス間の情報伝達を仲介し、機械的シグナルと化学的シグナルを統合し、神経発達、血管新生、免疫応答などの様々な生物学的過程を制御することを可能としている。従来、aGPCR活性化のモデルは、古典的なテザーアゴニスト（TA）機構に焦点を合わせたものであり、それらのモデルでは、自己タンパク質分解的な切断によって、7TMドメインを活性化する内在性ペプチド（TA）が露出する。しかし、構造的、機能的および生物物理学的知見の蓄積から、このTA依存性機構だけでは、特に切断欠損受容体または生理的力の下において、aGPCRのすべての機能を説明するには不十分であることが示されている。ECRにおけるアロステリック制御または構造変化が、TA露出とは独立して受容体シグナル伝達を直接調節するという、異なるECR依存性機構が浮上している。このECR依存性モデルは、引張力と圧縮力の両方に対応できる可逆的で調節可能なシグナル伝達を提示し、aGPCR活性化に関する従来の考え方を拡張するものである。今回われわれは、TAおよびECR依存性機構に関する最新の知見を批判的に検討し、それらの構造的な基礎を論じ、既知のすべての活性化様式を統合する、統一された生物学的文脈依存的な枠組みを提案する。本総説では、aGPCRシグナル伝達の理解を進め、aGPCRを標的とする治療法開発のための基礎を提供する。