ORAI Ca²⁺チャネルとSTIM1が神経血管カップリングにおいて毛細血管・細動脈間の伝達を駆動する

SCIENCE SIGNALING
1 Sep 2026 Vol 19, Issue 953
DOI: 10.1126/scisignal.aef0939

Boris Lavanderos¹, Alfredo Sanchez-Solano¹, Wanchun Zhu¹, Pratish Thakore², Evan Yamasaki², Yilin Chen¹, Yumei Feng Earley^{1, 3}, Mohamed Trebak⁴, Scott Earley^{1, *}

1. ¹ Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.
2. ² Department of Pharmacology, University of Nevada, Reno, Reno, NV 89557, USA.
3. ³ Department of Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.
4. ⁴ Department of Pharmacology and Chemical Biology and UPMC Hillman Cancer Center, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, USA.
5. * Corresponding author. Email: scott_earley@urmc.rochester.edu

Editor’s summary

神経血管カップリングは、神経活動と上流細動脈から毛細血管床への血流量とを同調させる。Lavanderosらは、神経活動の持続中に細動脈を拡張させて脳灌流を維持するには、毛細血管内皮細胞のORAI1チャネルまたはORAI3チャネルとCa²⁺センサーSTIM1を介するCa²⁺シグナル伝達が必要であることを明らかにした（DabertrandによるFocusも参照）。さらに、内皮細胞のこれらのタンパク質を欠損させると、血管性認知症の初期段階を思わせる認知障害が誘発されたり、不安様行動が引き起こされたりした。このように、毛細血管内皮細胞のORAIチャネルとSTIM1が血管拡張性シグナル伝達を強化し、特異的な神経行動学的機能を維持する。—Wei Wong

要約

脳内の緻密な毛細血管ネットワークに端を発する神経血管カップリング（NVC）は、神経活動に合わせて血流量を同調させる。われわれは、ニューロンの代謝要求を感知する毛細血管から、局所的に血流を増加させるために拡張する上流細動脈への伝達には、ストア作動性Ca²⁺流入の主要なドライバーであるORAI1チャネルとその調節因子STIM1が不可欠であることを明らかにした。Stim1またはOrai1のいずれかを内皮細胞特異的にノックアウトすると、毛細血管のCa²⁺シグナルが損なわれ、毛細血管に駆動される細動脈の拡張を維持できず、ウィスカー刺激によって誘発される体性感覚野皮質内の血流増加が抑制されたことから、ORAI1およびSTIM1が持続的な神経刺激中の脳血流量を維持することが示された。さらに、Stim1またはOrai1を内皮細胞特異的に欠損させたマウスでは認知障害がみられ、Orai3を内皮細胞特異的に欠損させたマウスでは不安様行動がみられた。このようなin vivoの結果は、毛細血管・細動脈間のシグナル伝達障害とアイソフォーム特異的な行動異常を関連づけるものである。これらの知見は、ORAIチャネルとSTIM1を介した血管内の伝達がNVCと脳の健康の基礎をなすことを示している。