RAMP3近接相互作用因子のMYO6はリンパ管内皮細胞においてGPCR CLRの時間空間的シグナル伝達を決定する

SCIENCE SIGNALING
15 Sep 2026 Vol 19, Issue 955
DOI: 10.1126/scisignal.ady6108

D. Stephen Serafin, Monserrat Avila-Zozaya, Poonam Kumari, Natalie R. Harris, Kathleen M. Caron^*

1. Department of Cell Biology and Physiology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
   * Corresponding author. Email: kathleen_caron@med.unc.edu

Editor’s summary

タンパク質RAMP3は、CLRなどのGPCRと複合体を形成し、それらのリガンド結合、シグナル伝達、輸送を調節する。Serafinらは、RAMP3とCLRのヘテロ二量体を介してシグナルを伝達する、リンパ管新生ペプチドのアドレノメデュリン（AM）で処理したヒトリンパ管内皮細胞の近接プロテオミクス解析によって、RAMP3インタラクトームをマッピングした。モータータンパク質のMYO6がRAMP3-CLR複合体と相互作用し、エンドソームのAMシグナル伝達とAM依存性のリンパ管内皮細胞遊走に必要とされた。総合すると、これらのデータは、リンパ管内皮細胞の生物学を制御する近位RAMP3-CLR相互作用因子を明らかにしている。—John F. Foley

要約

受容体活性調節タンパク質3（RAMP3）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）のカルシトニン受容体様受容体（CLR）とヘテロ二量体化し、リンパ管新生促進ペプチドであるアドレノメデュリン（AM）の受容体を形成する。RAMP3はアロステリックにCLRを制御し、AMによる刺激後のシグナル伝達、内部移行、エンドソームリサイクリングを調整する。今回われわれは、近接プロテオミクスを用いて、CLRを制御するRAMP3インタラクトームの構成要素を同定し、インタラクトームがAMに反応してどのように変化するのかを明らかにした。アクチンベースの分子モーターである非定型ミオシンVI（MYO6）が、近位RAMP3-CLR相互作用因子として同定された。初代培養ヒトリンパ管内皮細胞において、MYO6をノックダウンすると、Gタンパク質Gα_s、キナーゼERKおよびAKTのAM刺激による活性化が阻害された一方、cAMP蓄積が増強されたことにより、キナーゼPKAおよび転写因子CREBの活性が上昇した。さらに、MYO6抑制により、AM依存性のRAMP3-CLRの内部移行およびRab5陽性エンドソームへの輸送が阻害されたことから、初代培養リンパ管内皮細胞におけるシグナル伝達エンドソームは、cAMP産生を抑制することが示唆された。最後に、MYO6のノックダウンは、AMを介する接着結合リモデリングおよび遊走に影響を及ぼした。したがって、RAMP3-CLRインタラクトームの構成要素を同定することにより、リンパ管内皮細胞におけるAMシグナル伝達の時間空間的制御因子が明らかになった。