DishevelledはGirdin-LとのPDZドメインを介した特異な結合様式により一次繊毛の解体を促進する

SCIENCE SIGNALING
22 Sep 2026 Vol 19, Issue 956
DOI: 10.1126/scisignal.aed1808

Miha Renko^{1, 2, †}, Gonzalo J. Beitia^{1, †, ‡}, Trevor J. Rutherford¹, Mariann Bienz^{1, *}, Melissa V. Gammons^{1, 2, *}

1. ¹ MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge CB2 0QH, UK.
2. ² Cambridge Institute for Medical Research, Keith Peters Building, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge CB20XY, UK.
3. † These authors contributed equally to this work.
4. ‡ Present address: Nuage Therapeutics, Parc Cientific de Barcelona, 08028 Barcelona, Spain.
5. * Corresponding author. Email: mb2@mrclmb.ac.uk (M.B.); mg2128@cam.ac.uk (M.V.G.)

Editor’s summary

細胞質タンパク質であるDishevelled（DVL）は、Wntリガンドに対するβ-カテニン依存性および非依存性の応答に必須であるが、そのPDZドメインはβ-カテニン非依存性シグナル伝達にのみ必要とされる。Renkoらは、ヒト細胞において、近縁のグアニンヌクレオチド交換因子であるDapleおよびGirdinのC末端にあるPDZドメイン結合モチーフが、DVL2のPDZドメインと結合することを見出した。DVL2のPDZドメインはGirdinを基底小体に動員し、有糸分裂時や、β-カテニン非依存性シグナル伝達を刺激するWntへの応答時における繊毛の解体を促進した。これらの知見は、GirdinがDVLのPDZドメインを介した細胞応答において機能的に重要なパートナーであることを示している。—Annalisa M. VanHook

要約

Dishevelledは、動物の発生過程において細胞の運命や挙動を決定するために、Wntシグナルを様々な下流エフェクターへと伝達する、細胞質における重要なハブタンパク質である。DishevelledのPDZドメインは、β-カテニンへのシグナル伝達には不要であるが、平面細胞極性など、進化的に保存された複数のβ-カテニン非依存性Wnt応答には不可欠である。DishevelledのPDZドメインと相互作用するタンパク質は数多く同定されているが、これらPDZリガンドの機能的意義については調べられていない。本研究では、近接依存性標識法、ならびに構造・生物物理学的解析を用い、ヒトDishevelledパラログであるDVL2のPDZドメインに結合するタンパク質を同定した。グアニンヌクレオチド交換因子であるDapleおよびそのパラログでありGirdinの長鎖アイソフォームであるGirdin-Lは、DVL2のPDZドメインと高い親和性で結合するC末端側に伸長したPDZドメイン結合モチーフを有していた。HEK293T細胞において、DVL2のPDZドメインは一次繊毛の基底小体周辺でのクラスター形成を媒介し、内在性のGirdinをこれらの細胞小器官へと動員した。さらに、これらタンパク質間のPDZドメイン依存的な相互作用は繊毛の解体を促進した。この解体過程は、β-カテニン非依存性シグナルを誘導するWnt5aに応答して加速された。以上の結果から、Girdin-LはDishevelled PDZドメインの機能的に重要なリガンドであり、一次繊毛の解体促進において主要な役割を果たすと結論付けられる。