cGAS-STING経路によるI型インターフェロン誘導を制御する単球の遺伝子ネットワークのゲノムワイドマップ

SCIENCE SIGNALING
18 Aug 2026 Vol 19, Issue 951
DOI: 10.1126/scisignal.adx3808

Emil Aagaard Thomsen^{1, 2}, Jian Zhao^{1, 2}, Ryo Narita^{1, 2}, Luther J. Davis^{1, 2}, David Olagnier^{1, 2}, Søren R. Paludan^{1, 2}, Jacob Giehm Mikkelsen^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Biomedicine, Aarhus University, Aarhus, Denmark.
2. ² Center for Immunology of Viral Infections, Aarhus University, Aarhus, Denmark.
3. * Corresponding author. Email: giehm@biomed.au.dk

Editor’s summary

I型インターフェロン（IFN）は病原体や悪性細胞に対する防御に不可欠である一方で、IFN産生の調節不全は免疫不全、自己免疫疾患、がんに関与する。パターン認識受容体cGASとその下流エフェクターSTINGは、IFN-β（IFNB1にコードされている）などのI型IFNの産生を誘導する。Thomsenらは、ヒト単球細胞株でCRISPRスクリーニングを実施し、cGAS-STINGによるIFNB1発現の誘導を促進または制限する遺伝子を同定した。このスクリーニングによって、これまでIFN応答と関連づけられていなかった多くの遺伝子が同定された。その中には、STINGの下流で作用するキナーゼの活性化を促進するために協働するF-boxタンパク質TBL1XR1と脱アセチル化酵素HDAC3をコードする遺伝子が含まれた。これらのデータはIFN応答の制御について、より完成された全体像を構築するための情報源となる。—Annalisa M. VanHook

要約

I型インターフェロン（IFN）は、外来病原体や悪性形質転換から保護するために自然免疫系のパターン認識受容体（PRR）によって誘導され、その産生は抗ウイルス防御と組織恒常性のバランスを保つために厳密に調節される必要がある。われわれは、IFN制御を司る遺伝子ネットワークを明らかにするために、未刺激のTHP-1細胞、および進行中の炎症反応を模倣するためにIFN-αで刺激した細胞において、PRR cGASとその下流エフェクターSTINGによって誘導されるIFNB1遺伝子発現を正または負に制御する遺伝子のゲノムワイドCRISPRスクリーニングを実施した。未刺激の状態と刺激された状態ではIFNB1誘導に影響する遺伝子サブセットが異なっていたこと、また、多くの制御因子がそれまでIFN応答と関連づけられていなかったことから、IFNB1制御は多様な細胞経路と関連することが示された。たとえば、HDAC3はI型IFN応答に不可欠なドライバーであるキナーゼTBK1の活性化を促進すると同時に、NCoR/SMRTコリプレッサー複合体の構成要素であるTBL1XR1と協働してIFNB1発現を促進することが明らかになった。これらのデータセットは、免疫やがんにおけるI型IFN関連の先天性異常に関連する遺伝子を同定するため、およびインターフェロノパチー（インターフェロン症）やその他のI型IFN調節不全を伴う疾患においてSTINGシグナル伝達を調節する治療法を開発するための情報源となる。