リファレンスiPSC株KOLF2.1Jにおける神経分化の経時的プロテオームおよびリン酸化プロテオームダイナミクス

SCIENCE SIGNALING
24 Feb 2026 Vol 19, Issue 926
DOI: 10.1126/scisignal.adx8680

Ying Hao^{1, †}, Ziyi Li^{1, 2, †}, Erika Lara¹, Daniel M. Ramos¹, Marianita Santiana¹, Benjamin Jin¹, Jacob Epstein¹, Isabelle Kowal¹, Jasmin Camacho¹, Nicole Carmiol¹, Jae-Hyeon Park³, Aleksandra Beylina³, Linda G. Yang⁴, Jessica T. Root⁴, Dylan C. Sacks¹, Paige Jarreau¹, Cory A. Weller^{1, 2}, Sydney Klaisner¹, Laurel A. Screven¹, Caroline B. Pantazis¹, Mike A. Nalls^{1, 2}, Priyanka Narayan^{1, 4}, Luigi Ferrucci⁵, Andrew B. Singleton^{1, 3, 6}, Michael E. Ward^{1, 7}, Mark R. Cookson^{1, 3}, Yue Andy Qi^{1, *}

1. ¹ Center for Alzheimer’s and Related Dementias (CA RD), National Institute on Aging and National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20814, USA.
2. ² DataTecnica LLC, Washington, DC 20037, USA.
3. ³ Cell Biology and Gene Expression Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
4. ⁴ Genetics and Biochemistry Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
5. ⁵ Longitudinal Studies Section, Translational Gerontology Branch, National Institute on Aging, Baltimore, MD 21224, USA.
6. ⁶ Global Parkinson’s Genetics Program, Chevy Chase, MD 20815, USA.
7. ⁷ Inherited Neurodegenerative Diseases Section, Neurogenetics Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
8. † These authors contributed equally to this work.
9. * Corresponding author. Email: andy.qi@nih.gov

Editor's summary

ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）由来の細胞株は、神経発生および疾患研究における動物モデルの限界や課題の一部を克服する可能性を秘めている。Haoらは、アルツハイマー病および関連する認知症研究のためのニューロンモデルとして提案されているiPSC由来細胞株KOLF2.IJの神経分化時に生じるタンパク質量とリン酸化の変化を解析した。軸索機能とRNA輸送に関連するタンパク質、特にキナーゼの変化は、これまで遺伝子発現レベルで特徴付けられていたものとは異なるものであった。これらの知見は、この細胞モデルを用いて神経発生および神経変性における変化を評価するための基盤となる。—Leslie K. Ferrarelli

要約

人工多能性幹細胞（iPSC）由来ニューロンは、神経発生と神経変性疾患の両方を研究するための強力なツールである。本研究では、iPSC神経変性疾患イニシアチブ（iNDI）プロジェクトの最初のリファレンス株であるKOLF2.1J iPSC株のニューロン分化をプロファイリングするために、定量的プロテオーム解析とリン酸化プロテオーム解析を適用した。タンパク質とリン酸化ペプチドの高カバレッジエンリッチメントを可能にする自動ワークフローを開発し、iPSC由来ニューロンの分化過程における分子シグネチャーを明らかにした。プロテオームデータは、分化過程を通じてミトコンドリア経路の明確な変化を浮き彫りにし、リン酸化プロテオームデータは、GTPaseを介したシグナル伝達経路と微小管タンパク質における特定の制御ダイナミクスを明らかにした。さらに、リン酸化部位のダイナミクスは、特に軸索機能とRNA輸送に関連する過程において、タンパク質量の変化と相関していなかった。ニューロンの発達と成熟に重要なキナーゼの動的な変化を測定し、タンパク質とリン酸化部位の豊富さの時間的ランドスケープダイナミクスを可視化する双方向ウェブアプリを開発した。ニューロンの分化に対するプロテオームおよびリン酸化プロテオームプロファイルの基準を確立することにより、このデータセットは、このリファレンスiPSC株を用いた神経発生および神経変性疾患の将来の研究にとって貴重なリソースとなる。