ディープセクレトーム解析により、腹膜透析の共培養およびマウスモデルにおける線維化・血管新生リモデリングに対するLiClの影響を解明

SCIENCE SIGNALING
28 Apr 2026 Vol 19, Issue 935
DOI: 10.1126/scisignal.ady2586

Juan Manuel Sacnun^{1, 2, 3}, Lisa Daniel-Fischer^{1, 2}, Isabel J. Sobieszek^{1, 2}, Anja Wagner^{1, 2}, Markus Unterwurzacher^{1, 2}, Fabian Eibensteiner^{1, 2}, Maria Bartosova Medvid⁴, Iva Marinovic⁴, Elisabeth Lang^{1, 2}, Florian M. Wiesenhofer^{1, 2}, Sophie Bromberger⁵, Leonore Müller⁶, Klaus Kaczirek⁷, Andreas Vychytil⁸, Claus Peter Schmitt⁴, Seth L. Alper^{9, 10, 11}, Christoph Aufricht², Rebecca Herzog^{1, 2, *, †}, Klaus Kratochwill^{1, 2, *, †}

1. ¹ Christian Doppler Laboratory for Molecular Stress Research in Peritoneal Dialysis, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
2. ² Division of Pediatric Nephrology and Gastroenterology, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Comprehensive Center for Pediatrics, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
3. ³ Zytoprotec GmbH, 1090 Vienna, Austria.
4. ⁴ Pediatric Nephrology, Clinic 1, Center for Pediatric and Adolescent Medicine, Medical Faculty Heidelberg, Heidelberg University, 69120 Heidelberg, Germany.
5. ⁵ Department of Dermatology, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
6. ⁶ Department of Pediatric and Adolescent Surgery, Comprehensive Center for Pediatrics, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
7. ⁷ Department of General Surgery, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
8. ⁸ Department of Medicine III, Division of Nephrology and Dialysis, Medical University of Vienna, 1090 Vienna, Austria.
9. ⁹ Division of Nephrology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA.
10. ¹⁰ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
11. ¹¹ Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
12. * Corresponding author. Email: klaus.kratochwill@meduniwien.ac.at (K.K.); rebecca.herzog@meduniwien.ac.at (R.H.)
13. † These authors contributed equally to this work.

Editor’s summary

腹膜透析（PD）は多くの腎不全患者に対して要となる治療であるが、高浸透圧性のPD液により誘発される腹膜の線維化と血管障害により、その長期有効性は限定される。このようなリモデリングを媒介する因子を同定するため、Sacnunらは、PD液の存在下／非存在下で共培養した中皮細胞とリンパ管内皮細胞により分泌されるタンパク質を解析した。細胞間コミュニケーションネットワークのモデリング、および患者由来のPD排液中のタンパク質との比較により、臨床指標と相関するPD液誘発性の変化について洞察が得られた。PD液にLiClを添加すると、細胞およびマウスPDモデルにおける変化の一部が軽減した。このデータから、PDに関連する腹膜のリモデリングの機構、および、PD治療の有効性改善のための戦略候補を検討するためのリソースが提供された。—Annalisa M. VanHook

要約

腎不全の患者では、腹膜透析が血液透析に代わるもう1つの腎代替療法である。しかし長期PDの有効性は、高浸透圧性のPD液により誘導される腹膜の血管障害および線維化・血管新生リモデリングといった多細胞性の病変によって制限されており、標的化した薬理学的な介入法がない。われわれは、ヒト腹膜中皮細胞株と初代ヒトリンパ管内皮細胞からなる共培養系を用いたディープセクレトームプロファイリングのワークフローを開発し、これらの細胞種間のコミュニケーションに対するPD液の影響の特徴を明らかにした。このアプローチにより、標準的な単培養では認められない細胞外および細胞内シグナル伝達が明らかとなり、1910種類のヒトタンパク質が同定され、PDに関連した腹膜の病理の中心となる細胞外制御プロセスが解明された。共培養時のセクレトームおよび細胞のプロテオームを、PD患者由来の透析排液と血漿プロテオームを統合した研究から、細胞種特異的なシグナル伝達ネットワーク、ならびに限外ろ過能、輸送のキネティクスおよび炎症などの臨床パラメータと関連するタンパク質群が解明された。機能検証から、塩化リチウムの添加は、線維化・血管新生性のシグナル伝達を部分的に抑制し、鍵となるPD液誘導性プロセス（PDGFCにより誘導されるリンパ脈管新生、内皮細胞によるシンデカン-4細胞外ドメインのシェディング、および中皮によるNOTCH1からNOTCH3合成への切り替えを含む）に影響することが実証された。これらの知見から、腹膜の線維化および血管障害を軽減するための新たな薬理学的戦略候補が示唆され、PDおよびそれを超える将来的な治療イノベーションの枠組みが提供された。