神経損傷後のSMAD1を介した末梢CRH誘導は脊髄CRHR2を活性化することにより神経障害性疼痛を促進する

SCIENCE SIGNALING
28 Apr 2026 Vol 19, Issue 935
DOI: 10.1126/scisignal.aeb3953

Cheng He^{1, †}, Ling-Jie Ma^{2, †}, Yuan-Yuan Fu^{1, †}, Ke-Chen Zhang¹, Ye Tao¹, Xiao Wei¹, Yong-Liang Shen³, Juan Wang¹, Yong-Jing Gao^{2, *}, Zhi-Jun Zhang^{1, 4, 5, *}

1. ¹ Department of Human Anatomy, Medical School of Nantong University, Nantong, Jiangsu 226001, China.
2. ² Institute of Pain Medicine and Special Environmental Medicine, Co-innovation Center of Neuroregeneration, Department of Pain Management of the Affiliated Hospital, Nantong University, Nantong, Jiangsu 226019, China.
3. ³ Department of Neurosurgery, Sixth Affiliated Hospital of Nantong University, Yancheng Third People’s Hospital, Yancheng, Jiangsu 224008, China.
4. ⁴ Jiangsu Province Key Laboratory in University for Inflammation and Molecular Drug Target, Nantong University, Nantong, Jiangsu 226001, China.
5. ⁵ Department of Rehabilitation Medicine, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong, Jiangsu 226001, China.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. * Corresponding author. Email: gaoyongjing@ntu.edu.cn (Y.-J.G.); zhzhj@ntu.edu.cn (Z.-J.Z.)

Editor’s summary

慢性疼痛は、標的とするのが難しい部位である脳でのストレスホルモンCRHの増加と関連している。Heらは、CRHが末梢神経系からの慢性神経障害性疼痛も促進することを発見した。雄マウスの坐骨神経損傷は、脊髄後根神経節（DRG）でCrh転写を誘発し、最終的に中枢脊髄ニューロンおよびグリア細胞において受容体CRHR2の活性化をもたらした。DRGでのCRHまたはその転写因子SMAD1のサイレンシング、あるいはマウスのCRHR2拮抗薬処置は、損傷マウスの機械的刺激に対する感受性を低下させた。これらの知見は、心不全など他の疾患の治療薬として研究されているCRHR2拮抗薬が、神経障害性疼痛の治療にも有効である可能性を示唆している。—Leslie K. Ferrarelli

要約

神経障害性疼痛は、効果的な治療法がない衰弱性の疾患である。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）は、ストレスと痛みに関与する中枢神経回路と関連している。本研究では、神経障害性疼痛の基となる脊髄後根神経節（DRG）および脊髄ニューロンにおける末梢CRHを介したシグナル伝達経路を同定した。雄マウスの神経損傷（SNI）では、特に脊髄後角の中枢終末において、小径および中径のDRGニューロンにおけるCRHの量が増加した。DRG特異的なCRHのノックダウンは、神経障害性疼痛を軽減した。SNIは、転写因子SMAD1のCrhプロモーターへの結合を誘導することにより、Crhの発現を増加させた。DRGでのSMAD1サイレンシングは、DRG組織中のCRH量の減少を伴って神経障害性疼痛の症状を軽減した。CRH受容体2（CRHR2）の薬理学的拮抗は、CRHR1の拮抗と異なり、神経障害性疼痛を軽減し、脊髄ニューロンおよびグリア細胞の活性化を抑制した。脊髄CRHR2は、主に脊髄後角表層の興奮性ニューロンおよびソマトスタチン陽性介在ニューロンに局在していた。これらの知見は、神経障害性疼痛を促進するDRGから脊髄へのシグナル伝達におけるSMAD1-CRH-CRHR2軸の存在を明らかにし、CRHR2拮抗薬を神経障害性疼痛管理に検討すべきであることを示唆している。