迷走神経の活性化は肥満雄マウスにおいて神経型一酸化窒素合成酵素を介してインスリン分泌を阻害する

SCIENCE SIGNALING
26 May 2026 Vol 19, Issue 939
DOI: 10.1126/scisignal.adz8805

Emi Hashiuchi^{1, †}, Yuka Inaba^{1, 2, †}, Hikaru Sugimoto^{3, †}, Kumi Kimura¹, Hitoshi Watanabe¹, Mayu Kajino⁴, Shun-ichiro Asahara⁵, Masaki Kobayashi⁶, Osamu Kikuchi⁶, Yoshitaka Hayashi^{7, 8}, Shin-ichi Horike⁹, Takiko Daikoku¹⁰, Michihiro Mieda¹¹, Takeshi Sakurai¹², Mashito Sakai¹³, Michihiro Matsumoto¹⁴, Tadahiro Kitamura⁶, Makoto Sato^{15, 16}, Kim Ravnskjaer^{17, 18}, Masato Kasuga¹⁹, Mamoru Tanida²⁰, Shinya Kuroda^{3, 21}, Hiroshi Inoue^{4, 22, *}

1. ¹ Metabolism and Nutrition Research Unit, Institute for Frontier Science Initiative, Kanazawa University, Kanazawa 920-1192, Japan.
2. ² Department of Physiology and Metabolism, Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
3. ³ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
4. ⁴ Division of Integrative Pathophysiology, Institute of Advanced Medical Sciences, Tokushima University, Tokushima 770-8503, Japan.
5. ⁵ Division of Diabetes and Endocrinology, Department of Internal Medicine, Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe 650-0017, Japan.
6. ⁶ Metabolic Signal Research Center, Institute for Molecular and Cellular Regulation, Gunma University, Maebashi 371-8512, Japan.
7. ⁷ Department of Endocrinology, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Nagoya 464-8601, Japan.
8. ⁸ Department of Endocrinology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya University, Nagoya 466-8550, Japan.
9. ⁹ Division of Integrated Omics Research, Research Center for Experimental Modeling of Human Disease, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
10. ¹⁰ Division of Animal Disease Model, Research Center for Experimental Modeling of Human Disease, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
11. ¹¹ Department of Integrative Neurophysiology, Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
12. ¹² Institute of Medicine/International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-III S) and Tsu-kuba Institute for Advanced Research (TIAR), University of Tsukuba, Tsukuba 305-8575, Japan.
13. ¹³ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Nippon Medical School, Tokyo 113-8602, Japan.
14. ¹⁴ Department of Molecular Metabolic Regulation, Diabetes Research Center, National Institute of Global Health and Medicine (NIGHM), Japan Institute for Health Security (JIHS), Tokyo 162-8655, Japan.
15. ¹⁵ Mathematical Neuroscience Unit, Institute for Frontier Science Initiative, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
16. ¹⁶ Laboratory of Developmental Neurobiology, Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa University, Kanazawa 920-8640, Japan.
17. ¹⁷ Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Odense 5230, Denmark.
18. ¹⁸ Center for Functional Genomics and Tissue Plasticity, University of Southern Denmark, Odense 5230, Denmark.
19. ¹⁹ Institute of Medical Science, Asahi Life Foundation, Tokyo 103-0002, Japan.
20. ²⁰ Department of Physiology II, Kanazawa Medical University, Uchinada 920-0293, Japan.
21. ²¹ Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
22. ²² Department of Systems Pathophysiology, Diabetes Therapeutics and Research Center, Tokushima University, Tokushima 770-8503, Japan.
23. † These authors contributed equally to this work.
24. * Corresponding author. Email: inoue.hiroshi@tokushima-u.ac.jp

Editor’s summary

食事は、膵臓への迷走神経支配を介したコリン作動性シグナル伝達によって、膵臓からのインスリン分泌を誘発する。Hashiuchiらは、迷走神経の活動を操作できるマウスを用いて、肥満がインスリン分泌に及ぼす影響を調べた。迷走神経の活性化は、血漿インスリン濃度を増加させるだけでなく減少させもした。この作用は、部分的には数理モデルによって解明された。肥満は、迷走神経活性化によるインスリン減少作用を悪化させ、この作用は一酸化窒素（NO）シグナル伝達を介しており、NO産生酵素の迷走神経での欠損によって逆転した。これらの結果は、迷走神経活動がインスリン分泌に及ぼす作用が、これまで考えられていたよりも複雑であることを示している。—Wei Wong

要約

迷走神経は脳と膵臓をつなぎ、頭相インスリン反応（CPIR）において、食物摂取直後のインスリン分泌を増加させるなど、コリン作動性シグナル伝達を介して膵臓からの食後内分泌を増強する。本研究では、迷走神経活動を操作するために、デザイナー薬（DREADD）によって選択的に活性化されるデザイナー受容体を用いて、肥満が膵臓内分泌機能の迷走神経調節にどのように影響するかを調べた。予想通り、興奮性DREADD hM3Dqを発現するマウス（M3マウス）では迷走神経活性化により血漿インスリン濃度が増加し、抑制性DREADD hM4Diを発現するマウス（M4マウス）では迷走神経不活性化により血漿インスリン濃度が減少した。しかしながら、食事誘発性肥満のM3マウスでは、迷走神経活性化によるインスリンの早期増加は起こらず、代わりにインスリンが遅れて減少した。数理モデル解析により、これらのマウスにおける血漿インスリン動態は、迷走神経のインスリン増加作用とインスリン減少作用の両方を組み込んだモデルによって最もよく説明できることが示された。さらに、インスリン減少作用は一酸化窒素（NO）依存性の非コリン作動性シグナル伝達によって媒介され、肥満において増強された。肥満M3マウスでは、迷走神経での神経型NO合成酵素（nNOS）の欠損によりインスリン減少作用が消失し、迷走神経活性化後のインスリン分泌が回復した。迷走神経nNOS欠損は、自発摂食後のインスリン分泌も増強し、これはCPIRと一致していた。これらの知見は、特に肥満において、迷走神経のNO作用が食後インスリン分泌を阻害することを示唆している。