E3リガーゼTRIM13はSTIM1量およびIRE1α依存性小胞体ストレス応答を低下させることによりLPS誘導性炎症を抑制する

SCIENCE SIGNALING
14 Jul 2026 Vol 19, Issue 946
DOI: 10.1126/scisignal.aeb2470

Zheng Li^{1, †}, Xuelian Li^{2, 3, †}, Zhou Yu^{2, 3}, Qian Fang¹, Tong Xia¹, Jiaying Huang¹, Mingjin Yang^{1, *}, Taoyong Chen^{1, *}

1. ¹ National Key Laboratory of Immunity and Inflammation, Institute of Immunology, Naval Medical University, Shanghai 200433, China.
2. ² National Key Laboratory of Immunity and Inflammation, Suzhou Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Suzhou 215123, China.
3. ³ Department of Immunology, Center for Immunotherapy, Institute of Basic Medical Sciences, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China.
4. * Corresponding author. Email: ymj9000@aliyun.com (M.Y.); chenty@immunol.org (T.C.)
5. † These authors contributed equally to this work.

Editor’s summary

E3ユビキチンリガーゼであるTRIM13は、ミスフォールドタンパク質の小胞体関連分解（ERAD）に関与している。Liらは、TRIM13が自然免疫受容体TLR4によって誘導される炎症応答を抑制することを見出した。マウスのマクロファージにおいて、TRIM13は小胞体局在性のCa²⁺センサーであるSTIM1をERAD経路による分解の標的とし、それによってSTIM1依存性のストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）を減少させた。TRIM13を欠損した細胞ではSOCEが増大し、これが小胞体ストレスおよび小胞体ストレス応答のIRE1α経路を誘導することで、TLR4依存性の炎症応答を増強させた。マウスにおいて、骨髄系細胞特異的なTRIM13の欠損は化学物質誘発性大腸炎を悪化させたが、この悪化はIRE1αの阻害により部分的に救済された。このように、TRIM13は小胞体の恒常性を支持することにより、TLR4依存性の炎症を抑制する。—Annalisa M. VanHook

要約

Toll様受容体4（TLR4）による細菌由来成分リポ多糖（LPS）の認識は、炎症反応を惹起する。小胞体（ER）ストレスによって誘発される小胞体ストレス応答（UPR）は、TLR4依存性の炎症応答を増強しうる。本研究においてわれわれは、ER局在型E3ユビキチンリガーゼであるTRIM13が、細胞をERストレスから保護することによって、マクロファージおよびマウスにおけるLPS誘導性炎症応答を抑制することを報告する。TRIM13は、ER局在型Ca²⁺センサーであるSTIM1のLys³³結合型ポリユビキチン化を介して、その分解を促進した。TRIM13の欠損はSTIM1の蓄積を引き起こし、ストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）およびUPRのイノシトール要求性酵素1 α（IRE1α）経路を活性化させた。SOCEの抑制、細胞外Ca²⁺のキレート、ERストレスの軽減、あるいはIRE1α活性化の遮断は、マクロファージでのTRIM13欠損に起因する炎症応答の増幅を阻害した。IRE1αの薬理学的阻害は、TRIM13欠損マウスにおける化学物質誘発性大腸炎を改善した。これらの結果は、TRIM13がLPSによるSOCEおよびUPRのIRE1α経路の活性化を制限することにより、炎症を抑制することを示唆している。