cGASのTyr²⁴²リン酸化およびMYL6との相互作用によって誘導される凝集が肺における血管の自然免疫を媒介する

SCIENCE SIGNALING
19 May 2026 Vol 19, Issue 938
DOI: 10.1126/scisignal.adu6757

Bhagwati Joshi^{1, †}, Jagdish Chandra Joshi^{1, ‡}, Vijay Avin Balaji Raghunathrao¹, Vigneshwaran Velligiri¹, Md Zahid Akhter¹, Peter T. Toth¹, Tejabhiram Yadavalli², Josh Thompson¹, Somenath Banerjee¹, Deepak Shukla², Vadim Gaponenko³, Yulia Komarova¹, Dolly Mehta^{1, *}

1. ¹ Department of Pharmacology and Regenerative Medicine, Centre for Lung and Vascular Biology, University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL 60612, USA.
2. ² Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL 60612, USA.
3. ³ Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Illinois College of Medicine, Chicago, IL 60612, USA.
4. * Corresponding author. Email: dmehta@uic.edu
5. † Present address: Department of Heart Blood and Kidney Research, Cleveland Clinic Research, Cleveland, OH 44196, USA.
6. ‡ Present address: School of Pharmacy, Lake Erie College of Osteopathic Medicine, Erie, PA 16509, USA.

Editor’s summary

細胞質二本鎖DNA（dsDNA）センサーのcGASは、感染に対する自然免疫応答の一環として、I型インターフェロン産生を刺激する。病原体に応答したcGAS活性化が制御不全に陥ると、炎症と急性肺傷害が引き起こされる。Joshiらは、dsDNAが内皮細胞においてcGASのチロシンリン酸化を刺激し、それによって、細胞内Ca²⁺シグナル伝達およびミオシン軽鎖6との相互作用に依存する形でcGASの凝集が促進されることを見出した。急性肺傷害のマウスモデルでは、内皮細胞におけるリン酸化模倣変異cGASの発現によって好中球動員と肺の炎症が悪化したことから、感染に対する自然免疫応答における内皮細胞でのcGASの役割が明らかにされた。—John F. Foley

要約

肺における病原体に対する無制御な自然免疫応答は急性肺傷害を引き起こし、その過程では、細胞質二本鎖DNA（dsDNA）センサーである環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）と、cGASによるインターフェロン-β（IFN-β）の誘導が、きわめて重要な役割を果たす。血管内皮は、環境由来と血液由来の病原体の両方にとって宿主との接触点であることから、われわれは、肺における自然免疫の制御に関わる、内皮細胞でのdsDNAに対するcGASの応答を検討した。cGASのTyr²⁴²のリン酸化により、cGASと活性化したミオシン軽鎖6（MYL6）との相互作用が促進され、cGASの凝集と活性化が可能になり、IFNB mRNAが発現することがわかった。さらに、cGASがdsDNAと結合すると、ER Ca²⁺センサーのSTIM1を必要とする形で細胞内Ca²⁺が急速に増加し、MYL6が活性化されてcGASが凝集した。cGAS欠損マウスでは、肺血管内皮における野生型cGASまたはリン酸化模倣cGAS変異体の発現が、cGASの下流のシグナル伝達を増強し、好中球動員を誘導し、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）感染に応答した肺損傷を悪化させるのに十分であった。われわれの結果から、血管内皮におけるcGASのTyr²⁴²のリン酸化は、病原体に対する自然免疫応答の誘導と急性肺傷害の誘発にきわめて重要な役割を果たすことが示唆される。