Wnt阻害因子Tiki2は関節軟骨の恒常性を維持し変形性関節症から保護する

SCIENCE SIGNALING
2 Jun 2026 Vol 19, Issue 940
DOI: 10.1126/scisignal.adv0789

Xuemei Li^{1, 2, †}, Weiwei Zhao^{1, †}, Bryan T. MacDonald^{3, †}, Hengye Zhang², Wenqi Duan¹, Kai Xu^{4, *}, Xi He^{3, *}, Xinjun Zhang^{2, 5, *}

1. ¹ Key Laboratory of Molecular Biophysics of the Ministry of Education, College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China.
2. ² Genetic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province and Department of Laboratory Medicine, Sichuan Provincial People’s Hospital, School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, China.
3. ³ F. M. Kirby Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital, Department of Neurology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
4. ⁴ Department of Orthopedics, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China.
5. ⁵ Research Unit for Blindness Prevention of the Chinese Academy of Medical Sciences (2019RU026), Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu, China.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. * Corresponding author. Email: kaixutjh@163.com (K.X.); xi.he@childrens.harvard.edu (X.H.); xzhang@uestc.edu.cn (X.Z.)

Editor’s summary

関節軟骨細胞における過剰なWntシグナル伝達は軟骨変性を引き起こし、変形性関節症（OA）と関連している。Liらは、雄マウスの関節軟骨およびマウスとヒトの初代軟骨細胞におけるWnt切断細胞表面プロテアーゼTiki2の役割を調べた。Tiki2は膝軟骨の維持に必要であり、軟骨細胞の分化を促進し、軟骨細胞におけるβ-カテニン依存性およびβ-カテニン非依存性シグナル伝達の両方を減弱させた。軟骨細胞特異的なTiki2の欠損は、膝の外科的不安定化によって引き起こされるOAを悪化させたが、関節におけるヒトTIKI2の局所的な過剰発現はOA関連の軟骨喪失から保護した。これらの知見は、OAの治療介入における潜在的なWnt抑制戦略としてTIKI2活性の増強を示唆している。—Annalisa M. VanHook

要約

変形性関節症（OA）は、治療選択肢が限られている一般的な慢性関節疾患である。OAにおける軟骨変性は、マトリックス異化亢進とマトリックス産生低下によって引き起こされ、軟骨細胞の肥大を特徴とする。β-カテニン依存性およびβ-カテニン非依存性両方のWntシグナル伝達の異常な活性化はOAの進行に関与しており、潜在的な治療標的となる。本研究では、Wntリガンドを分解する膜結合型タンパク質阻害因子であるTiki2のOAでの役割を調べた。関節不安定化によって誘発されたマウスOAモデルではTiki2の発現が低下しており、複数の独立したヒトOAトランスクリプトームデータセットに渡りTIKI2の発現が低下していた。マウスにおけるTiki2のハプロ不全は自然発生的な軟骨変性を引き起こし、Tiki2の欠損は不安定化誘発性OAの進行を加速させた。Tiki2は軟骨細胞においてWnt3a誘導β-カテニンシグナル伝達およびWnt5a誘導β-カテニン非依存性シグナル伝達を抑制し、同化関連遺伝子発現を促進して軟骨の完全性を維持した。ヒトTIKI2の関節内過剰発現はマウスにおけるOA関連軟骨変性を軽減した。in vitroでは、Tiki2は初代マウス軟骨細胞およびATDC5細胞の肥大分化を阻害し、TIKI2の過剰発現は初代マウスおよびヒト軟骨細胞の軟骨分化を促進した。合わせるとこれらの結果から、Tiki2は関節軟骨の恒常性およびOA感受性の調節因子であることが明らかになり、Tiki2を介したWnt阻害の強化がOAの潜在的な疾患調節戦略となる可能性が示唆される。