ADARによるA-to-I RNA編集の低下はPumilioを介したMAPKシグナル伝達の阻害を破綻させ腸管幹細胞の老化を促進する

SCIENCE SIGNALING
28 Jul 2026 Vol 19, Issue 948
DOI: 10.1126/scisignal.aee6812

Qian Zhang^{1, †}, Yuedan Zhu^{1, 2, †}, Yi Chen^{3, †}, Wenhao Hou^{4, †}, Aolong Sun⁴, La Yan¹, Xingzhu Liu¹, Yu Yuan¹, Chaoxin Gao¹, Junfeng Xie⁵, Rui Zhang^{4, *}, Haiyang Chen^{1, *}

1. ¹ West China Centre of Excellence for Pancreatitis and Laboratory of Metabolism and Aging, Frontiers Science Center for Disease-Related Molecular Network, State Key Laboratory of Respiratory Health and Multimorbidity and National Clinical Research Center for Geriatrics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China.
2. ² Tianfu Jincheng Laboratory, Chengdu 610212, China.
3. ³ Division of Gastrointestinal Surgery, Department of General Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China.
4. ⁴ MOE Key Laboratory of Gene Function and Regulation, Guangdong Province Key Laboratory of Pharmaceutical Functional Genes, State Key Laboratory of Biocontrol, School of Life Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou, Guangdong 510275, China.
5. ⁵ State Key Laboratory of Biocontrol, Southern Marine Science and Engineering Guangdong Laboratory (Zhuhai), China-ASEAN Belt and Road Joint Laboratory on Marine Aquaculture Technology, Institute of Aquatic Economic Animals and Guangdong Provincial Key Laboratory of Improved Variety Reproduction in Aquatic Economic Animals, School of Life Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. * Corresponding author. Email: zhangrui3@mail.sysu.edu.cn (R.Z.); chenhy82@scu.edu.cn (H.C.)

Editor’s summary

腸管幹細胞（ISC）の機能は加齢に伴って低下し、その制御不全は寿命の短縮に関連している。Zhangらは、ショウジョウバエにおいてRNA編集酵素ADARがISCの増殖を抑制すること、そしてADARの量と活性が加齢や腸管損傷後に低下することを見出した。若いハエでISC特異的にADARを欠失させると、腸管細胞の過剰増殖と寿命の短縮が引き起こされた一方、老齢のハエでADARを過剰発現させると、腸管機能の改善と寿命の延長が認められた。ADARは、そのRNA編集活性によってMAPK経路構成因子の翻訳抑制因子を産生することで、ISCにおける増殖性のMAPKシグナル伝達を抑制した。結腸におけるADAR2およびそれを安定化させるタンパク質の減少がヒトの加齢やマウスの腸管再生と関連していたことから、ADARを介したISCの制御は保存された機構である可能性が示唆された。—Annalisa M. VanHook

要約

加齢は腸管幹細胞（ISC）の機能を低下させ、上皮の恒常性維持や再生修復を阻害する。ISCの休止状態の喪失は、腸管機能障害を促進し、個体レベルの老化の一因となる。本研究では、ISC内でのアデノシンデアミナーゼADARによるアデノシンからイノシンへの（A-to-I）RNA編集の加齢に伴う減少が、ISCの休止状態を維持する保存されたシグナル伝達軸を破綻させるという、エピトランスクリプトーム機構を報告する。ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）において、ISC特異的なdADARの欠失は過剰増殖と組織老化を誘発した一方、dADARの過剰発現は加齢に伴う腸管機能障害を軽減し、寿命を延長させた。腸管損傷は、組織再生に必要なdADARおよび、加齢時の腸管恒常性維持のためにdADARを安定化させるジンクフィンガータンパク質dZn72Dの減少を引き起こした。dADARは、RNA結合タンパク質Pumilio（dPUM）をコードする転写産物をあるアイソフォームを生成するよう編集し、このアイソフォームがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の二つの構成因子dEGFRとdERKの翻訳を抑制することで、ISCの休止状態を維持していた。加齢時のヒト結腸陰窩や損傷後のマウス結腸において、ADAR2およびdZn72DのオーソログであるZFRの量が減少しており、ADAR活性の低下が、ISCの老化および結腸再生の促進において、保存された役割を果たす可能性を示唆した。本研究は、組織を保護するエピトランスクリプトーム制御の保存された機構を明らかにし、ADARを介したRNA編集の減衰が、ISCの恒常性を破綻させる加齢に伴うエピジェネティック情報の喪失の一形態であることを示している。