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CK1αの存在量の差異がWNT依存性腫瘍を標的とする薬理学的CK1α活性化因子に選択性をもたらす

Differential abundance of CK1α provides selectivity for pharmacological CK1α activators to target WNT-dependent tumors

Research Article

Sci. Signal. 27 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 485, eaak9916
DOI: 10.1126/scisignal.aak9916

Bin Li1, Darren Orton2, Leif R. Neitzel3, Luisana Astudillo1, Chen Shen1, Jun Long1, Xi Chen4,5, Kellye C. Kirkbride2, Thomas Doundoulakis2, Marcy L. Guerra2, Julia Zaias6, Dennis Liang Fei1, Jezabel Rodriguez-Blanco1, Curtis Thorne7, Zhiqiang Wang1, Ke Jin1, Dao M. Nguyen1, Laurence R. Sands1, Floriano Marchetti1, Maria T. Abreu8, Melanie H. Cobb7, Anthony J. Capobianco1,5, Ethan Lee3, and David J. Robbins1,5,*

1 Molecular Oncology Program, Department of Surgery, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
2 StemSynergy Therapeutics Inc., Miami, FL 33136, USA.
3 Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
4 Department of Public Health Sciences, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
5 Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
6 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
7 Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
8 Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.

* Corresponding author. Email: drobbins@med.miami.edu

要約
恒常的なWNT活性は、ほぼすべての大腸がん(CRC)を含む、さまざまなヒト腫瘍の増殖を促進する。がんにおいてこれだけ目立つにもかかわらず、現時点で臨床での使用が承認されたWNT阻害剤はなく、その主な理由は、WNT経路におけるドラッガブルなシグナル伝達成分の少なさと、正常な消化管組織に対する著しい毒性である。われわれは、カゼインキナーゼ1α(CK1α)を活性化させるピルビニウム(pyrvinium)が、WNTシグナル伝達に対する強力な阻害剤であることを示した。しかし、生物学的利用能が低いために、このファーストインクラスのWNT阻害剤をin vivoで検討できる可能性は限られていた。われわれは、ピルビニウムよりも優れた薬物動態特性をもつ、SSTC3と呼ばれる新規低分子CK1α活性化因子の特性を解析し、この分子が、マウスにおいてCRC異種移植片の増殖を抑制することを見出した。SSTC3は、治療法が少ない、転移性CRCの患者由来異種移植片の増殖も減弱させた。SSTC3は、他のクラスのWNT阻害剤と比較して、わずかな消化管毒性を示した。この観察結果と一致して、SSTC3の標的であるCK1αの存在量は、WNT駆動型腫瘍において正常消化管組織と比べて低下しており、CK1αをノックダウンすると、SSTC3に対する細胞感受性が高まることが示された。したがってわれわれは、CK1α存在量の差異によって、WNT駆動型腫瘍を標的とする薬理学的CK1α活性化因子の治療指数が高まると提案する。

Citation: B. Li, D. Orton, L. R. Neitzel, L. Astudillo, C. Shen, J. Long, X. Chen, K. C. Kirkbride, T. Doundoulakis, M. L. Guerra, J. Zaias, D. L. Fei, J. Rodriguez-Blanco, C. Thorne, Z. Wang, K. Jin, D. M. Nguyen, L. R. Sands, F. Marchetti, M. T. Abreu, M. H. Cobb, A. J. Capobianco, E. Lee, D. J. Robbins, Differential abundance of CK1a provides selectivity for pharmacological CK1a activators to target WNT-dependent tumors. Sci. Signal. 10, eaak9916 (2017).

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