CK1αの存在量の差異がWNT依存性腫瘍を標的とする薬理学的CK1α活性化因子に選択性をもたらす

Sci. Signal. 27 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 485, eaak9916
DOI: 10.1126/scisignal.aak9916

Bin Li¹, Darren Orton², Leif R. Neitzel³, Luisana Astudillo¹, Chen Shen¹, Jun Long¹, Xi Chen^4,5, Kellye C. Kirkbride², Thomas Doundoulakis², Marcy L. Guerra², Julia Zaias⁶, Dennis Liang Fei¹, Jezabel Rodriguez-Blanco¹, Curtis Thorne⁷, Zhiqiang Wang¹, Ke Jin¹, Dao M. Nguyen¹, Laurence R. Sands¹, Floriano Marchetti¹, Maria T. Abreu⁸, Melanie H. Cobb⁷, Anthony J. Capobianco^1,5, Ethan Lee³, and David J. Robbins^1,5,*

¹ Molecular Oncology Program, Department of Surgery, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
² StemSynergy Therapeutics Inc., Miami, FL 33136, USA.
³ Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
⁴ Department of Public Health Sciences, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁵ Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁶ Department of Pathology and Laboratory Medicine, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁷ Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁸ Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.

* Corresponding author. Email: drobbins@med.miami.edu

要約
恒常的なWNT活性は、ほぼすべての大腸がん（CRC）を含む、さまざまなヒト腫瘍の増殖を促進する。がんにおいてこれだけ目立つにもかかわらず、現時点で臨床での使用が承認されたWNT阻害剤はなく、その主な理由は、WNT経路におけるドラッガブルなシグナル伝達成分の少なさと、正常な消化管組織に対する著しい毒性である。われわれは、カゼインキナーゼ1α（CK1α）を活性化させるピルビニウム（pyrvinium）が、WNTシグナル伝達に対する強力な阻害剤であることを示した。しかし、生物学的利用能が低いために、このファーストインクラスのWNT阻害剤をin vivoで検討できる可能性は限られていた。われわれは、ピルビニウムよりも優れた薬物動態特性をもつ、SSTC3と呼ばれる新規低分子CK1α活性化因子の特性を解析し、この分子が、マウスにおいてCRC異種移植片の増殖を抑制することを見出した。SSTC3は、治療法が少ない、転移性CRCの患者由来異種移植片の増殖も減弱させた。SSTC3は、他のクラスのWNT阻害剤と比較して、わずかな消化管毒性を示した。この観察結果と一致して、SSTC3の標的であるCK1αの存在量は、WNT駆動型腫瘍において正常消化管組織と比べて低下しており、CK1αをノックダウンすると、SSTC3に対する細胞感受性が高まることが示された。したがってわれわれは、CK1α存在量の差異によって、WNT駆動型腫瘍を標的とする薬理学的CK1α活性化因子の治療指数が高まると提案する。

Citation: B. Li, D. Orton, L. R. Neitzel, L. Astudillo, C. Shen, J. Long, X. Chen, K. C. Kirkbride, T. Doundoulakis, M. L. Guerra, J. Zaias, D. L. Fei, J. Rodriguez-Blanco, C. Thorne, Z. Wang, K. Jin, D. M. Nguyen, L. R. Sands, F. Marchetti, M. T. Abreu, M. H. Cobb, A. J. Capobianco, E. Lee, D. J. Robbins, Differential abundance of CK1a provides selectivity for pharmacological CK1a activators to target WNT-dependent tumors. Sci. Signal. 10, eaak9916 (2017).